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O analog de Paclitaxel mata mais células cancerosas do que o produto natural

Uma equipa de investigação da multi-universidade conduzida pela universidade da tecnologia de Virgínia distinguiu o professor da química David G.I. Kingston e seu professor Susan Amargura dos colaboradores na universidade estadual de New York (SUNY) Binghamton e o professor James P. Snyder na universidade de Emory sucederam em aumentar a estrutura do paclitaxel (Taxol TM) para fazê-la mais eficaz em células cancerosas da matança. Fizeram assim pelo projecto racional, com base em uma hipótese desenvolvida por Snyder que o paclitaxel adota “T-deu forma” à conformação em seu bolso obrigatório em beta-tubulin.

Este trabalho é descrito nas continuações da edição adiantada em linha da Academia Nacional das Ciências (PNAS) a semana do 21 de junho, no artigo “de Taxol da conformação o tubulin bioactive sobre (beta) -: A evidência experimental altamente do active forçou analogs,” pelo cientista Thota Ganesh da pesquisa, aluno diplomado Rebecca C. Guza e David Kingston, toda a tecnologia de Virgínia; Pesquise o cientista Rudravajhala Ravindra, o aluno diplomado Natasha Shanker, e a amargura de Susan, todo o SUNY Binghamton; e Ami Lakdawala e James P. Snyder do aluno diplomado de Emory, tudo com os departamentos de química de suas instituições respectivas.

Paclitaxel, um composto natural dos teixos, é a droga anticancerosa êxito de vendas do mundo. Diversos analogs estão no ensaio clínico, com o outro na revelação pré-clínica. Um problema que o paclitaxel e toda sua parte dos analogs, contudo, são que é compostos toda altamente complexos, e não pode ser preparado sintètica em uma maneira comercialmente viável. “O Santo Graal da pesquisa do paclitaxel seria encontrar um composto que tivesse o mesmo efeito biológico que o paclitaxel, mas poderia ser preparado sintètica em algumas etapas,” disse Kingston. A descoberta pela equipe da cruz-universidade marca uma etapa significativa ao longo da estrada a este objetivo.

Kingston explica que o paclitaxel liga ao tubulin, uma molécula de proteína que forme a espinha dorsal dos microtubules. Os Microtubules são um componente da pilha cujos os deveres incluam permitir que os cromossomas se movam na posição correcta para que a pilha se divida em duas pilhas de filha. “Quando o paclitaxel liga ao tubulin, estabiliza os microtubules e suja acima o equilíbrio entre o tubulin e microtubule,” disse Kingston. “Uma pilha com microtubules estáveis continua à morte celular programada sem dividir-se.”

Como o paclitaxel liga ao tubulin? Há um bolso obrigatório na proteína em que a parte da molécula do paclitaxel cabe. Este bolso obrigatório foi visualizado por algumas experiências elegantes do cristalografia do elétron realizadas por cientistas no laboratório nacional de Lawrence Berkeley (Nogales, Wolff tragando, natureza 1998, 39, 199-203). Paclitaxel consiste em um sistema rígido do anel anexado a uma corrente lateral flexível, mas o regime exacto da corrente lateral no espaço não é sabido. “A edição foi, o que é a forma ou a orientação da corrente lateral quando o paclitaxel se está sentando no microtubule? Se nós poderíamos figurar que para fora, nós poderíamos projectar uma molécula que obstruísse dentro para melhorar do que o paclitaxel para o melhor emperramento e para melhorar possivelmente a actividade contra o cancro,” disse Kingston.

Que é a conformação direita da corrente lateral? A chave a responder esta pergunta veio de uma hipótese propor por Snyder. Baseado em um modelo de computador do local obrigatório do paclitaxel, e seus colegas propor uma orientação particular da corrente lateral, conhecido como “T-taxol” (Snyder e outros, Proc. Nacional. Acad. Sci. EUA, 2001, 98, 5312-5316). Kingston, seus colegas, e Snyder projectaram então moléculas com pontes entre um anel e uma corrente lateral curto. “A estratégia é um exemplo perfeito do projecto molecular baseado estrutura. A T-conformação original de Taxol convida a construção de um baraço entre dois átomos na estrutura 3-D da molécula que parecem distantes quando desenhados no 2-D no papel,” disse Snyder.

“Nós pensamos que se nós ligamos a ponte na posição direita, talvez guardararia a corrente lateral no lugar direito,” Kingston dizemos.

Construir uma ponte sobre por si mesmo não era uma ideia nova. As equipes de Gunda Georg da universidade de Kansas, de Iwao Ojima do ribeiro rochoso de SUNY, e de Joëlle Dubois de CNRS em França todo o fizeram derivados construídos uma ponte sobre do paclitaxel, usando uma hipótese diferente para guiá-los, mas estes eram todos menos eficazes do que o paclitaxel natural.

Kingston colaborou com o Snyder para projectar um analog do paclitaxel que ligasse em uma maneira nova, e a amargura testou-a em seus ensaios. “Nós sintetizamos um número de compostos e refinamos os detalhes de como a relação é formada até, no verão passado, nós podia obter a actividade tão boa quanto o paclitaxel.” Presentemente, seu melhor composto é aproximadamente 20 vezes mais activo do que o paclitaxel em um ensaio, ou teste biológico que mede a capacidade do analog para matar células cancerosas. Em um outro ensaio, o composto é um e os intervalos mais activos; e em um terceiro ensaio, é três vezes mais mortal às células cancerosas. “Nas medidas da interacção com tubulin, é duas a três vezes mais activo do que paclitaxel,” Kingston diz.

A pesquisa é significativa porque validou o modelo de Snyder, desde que uma imagem mais exacta do formulário 3-D que o paclitaxel recolhe o pedido para ligar ao tubulin, e “oferecem a possibilidade emocionante que agora que nós conhecemos essa forma, nós pode projectar umas moléculas mais simples com uma forma similar, que seja o que nós estamos fazendo agora,” Kingston disse. A equipe é optimista que umas moléculas mais simples podem ser projectadas como as medicinas futuras.

O aluno diplomado no projecto, Becky Guza da tecnologia de Virgínia de Ivanhoe, Minn., recebeu seu B.A. na química e na biologia da faculdade de Saint Benedict em St Joseph, Minn. em 2002, graduado com um diploma de mestre na química da esta Primavera da tecnologia de Virgínia, e seja um candidato do Ph.D. na bioquímica na universidade de Minnesota.

O aluno diplomado no projecto, Ami Lakdawala de Emory, é agora cientista principal em Glaxo-Smith-Kline.