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El análogo de Paclitaxel mata a más células cancerosas que producto natural

Un equipo de investigación de la multi-universidad llevado por la universidad de la tecnología de Virginia distinguió al profesor de la química David G.I. Kingston y su profesor Susan Bane de los colaboradores en la universidad de estado de Nueva York (SUNY) Binghamton y profesor James P. Snyder en la universidad de Emory ha tenido éxito en el aumento de la estructura del paclitaxel (Taxol TM) para hacerla más efectiva en células cancerosas de la matanza. Él hizo tan por diseño racional, sobre la base de una hipótesis desarrollada por Snyder que el paclitaxel adopta “T-dio forma” la conformación en su cavidad obligatoria en beta-tubulin.

Este trabajo se describe en los procedimientos de la National Academy of Sciences la edición temprana en línea (PNAS) la semana del 21 de junio, en el artículo “de Taxol de la conformación el tubulin bioactivo conectado (beta) -: Las pruebas experimentales del active obligaron altamente análogos,” por el científico Thota Ganesh, estudiante de tercer ciclo Rebecca C. Guza y David Kingston, toda la de la investigación tecnología de Virginia; Investigue el científico Rudravajhala Ravindra, el estudiante de tercer ciclo Natasha Shanker, y la perdición de Susan, todo el SUNY Binghamton; y Ami Lakdawala y James P. Snyder del estudiante de tercer ciclo de Emory, todo con los departamentos de química de sus instituciones respectivas.

Paclitaxel, una composición natural de árboles del tejo, es la droga anticáncer con mejores ventas del mundo. Varios análogos están en juicio clínica, con otras en el revelado preclínico. Un problema que el paclitaxel y toda su parte de los análogos, sin embargo, es que son composiciones todo altamente complejas, y no se puede preparar sintetizadamente de una manera comercialmente viable. “El santo grial de investigación del paclitaxel sería encontrar una composición que tenía el mismo efecto biológico que paclitaxel, pero se podría preparar sintetizadamente en algunos pasos,” dijo Kingston. El descubrimiento por las personas de la cruz-universidad marca un paso importante a lo largo del camino a este objetivo.

Kingston explica que el paclitaxel ata al tubulin, una molécula de proteína que forme la espina dorsal de microtubules. Los Microtubules son un componente de la célula cuyos servicios incluyen permitir que los cromosomas se trasladen a la posición correcta para que la célula divida en dos células de hija. “Cuando el paclitaxel ata al tubulin, estabiliza los microtubules y ensucia el equilibrio entre el tubulin y microtubule,” dijo Kingston. “Una célula con los microtubules estables procede a la muerte celular programada sin la división.”

¿Cómo el paclitaxel ata al tubulin? Hay una cavidad obligatoria en la proteína en la cual la parte de la molécula del paclitaxel ajusta. Esta cavidad obligatoria ha sido visualizada por algunos experimentos elegantes de la cristalografía del electrón realizados por los científicos en el laboratorio nacional de Lorenzo Berkeley (Nogales, Wolff derribando, naturaleza 1998, 39, 199-203). Paclitaxel consiste en un sistema rígido del anillo sujetado a una cadena lateral flexible, pero la ordenación exacta de la cadena lateral en espacio no se sabe. ¿“La entrega ha sido, cuál es la forma o la orientación de la cadena lateral cuando el paclitaxel se está sentando en el microtubule? Si podríamos figurar que fuera, podríamos diseñar una molécula que enchufaría para mejorar que el paclitaxel para un mejor atascamiento y para mejorar posiblemente actividad contra cáncer,” dijo Kingston.

¿Cuál es la conformación correcta de la cadena lateral? La llave a contestar esta pregunta vino de una hipótesis propuesta por Snyder. De acuerdo con un modelo de ordenador del punto de enlace del paclitaxel, él y sus colegas propusieron una orientación determinada de la cadena lateral, conocido como “T-taxol” (Snyder y otros, Proc. Nacional. Acad. Sci. Los E.E.U.U., 2001, 98, 5312-5316). Kingston, sus colegas, y Snyder entonces diseñaron las moléculas con los puentes entre un anillo y una cadena lateral corta. “La estrategia es un ejemplo perfecto del diseño molecular basado estructura. La T-conformación única de Taxol invita a la construcción de una correa entre dos átomos en la estructura tridimensional de la molécula que aparezcan distantes cuando son exhaustos en 2.a en el papel,” dijo a Snyder.

“Pensamos que si conectáramos el puente en la posición correcta, esperaría quizá la cadena lateral en el lugar correcto,” Kingston decimos.

El puentear por sí mismo no era una nueva idea. Las personas de Gunda Jorge de la universidad de Kansas, de Iwao Ojima del arroyo pedregoso de SUNY, y de Joëlle Dubois de CS$CNRS en Francia toda la hicieron derivados puenteados del paclitaxel, usando una diversa hipótesis para conducirlos, pero éstos eran todos menos efectivos que paclitaxel natural.

Kingston colaboró con Snyder para diseñar un análogo del paclitaxel que conectó de una nueva manera, y la perdición la probó en sus análisis. “Sintetizamos varias las composiciones y refinamos los detalles hasta de cómo el eslabón se forma, el verano pasado, nosotros podía conseguir actividad tan buena como paclitaxel.” Actualmente, su mejor composición es cerca de 20 veces más activa que paclitaxel en un análisis, o prueba biológica que mide la capacidad del análogo de matar a las células cancerosas. En otro análisis, la composición es uno y medio veces más activa; y en un tercer análisis, es tres veces más mortal a las células cancerosas. “En mediciones de la acción recíproca con el tubulin, es dos a tres veces más activo que paclitaxel,” Kingston dice.

La investigación es importante porque ha validado el modelo de Snyder, con tal que un retrato más exacto de la forma tridimensional que el paclitaxel admite orden para atar al tubulin, y “ella ofrezca la posibilidad emocionante que ahora que conocemos esa forma, nosotros puede diseñar moléculas más simples con una forma similar, que es lo que ahora estamos haciendo,” Kingston dijo. Las personas son optimistas que moléculas más simples se pueden diseñar como remedio futuro.

El estudiante de tercer ciclo en el proyecto, Becky Guza de la tecnología de Virginia de Ivanhoe, Minnesota, recibió su B.A. en química y biología de la universidad del santo Benedicto en San José, Minnesota en 2002, graduado con un masters en química de la tecnología de Virginia este primavera, y será un candidato del Ph.D. en bioquímica en la universidad de Minnesota.

El estudiante de tercer ciclo en el proyecto, Ami Lakdawala de Emory, ahora es científico principal en Glaxo-Smith-Kline.