Variação genética que duplica o risco para a artrite reumatóide

Uma equipe de pesquisadores descobriu uma variação genética que duplica o risco para a artrite reumatóide (AR).

A variação, referido como um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP, pronuncia-se "snip"), está presente em cerca de 28 por cento dos indivíduos com artrite reumatóide e 17 por cento da população em geral. Esta descoberta é resultado de uma colaboração entre cientistas do Consórcio Artrite Reumatóide na América do Norte (NARAC), liderado por Peter K. Gregersen, MD, do North Shore-Long Island Jewish Research Institute , em Manhasset, NY, Celera Diagnostics e Collaborative Genomics, Inc . As conclusões da equipe estão sendo publicados na edição de agosto de 2004 do American Journal of Human Genetics.

"Esta é uma descoberta importante, realmente uma variante genética principais identificados num estudo realizado nos EUA que claramente parece estar envolvido na artrite reumatóide", disse Stephen I. Katz, MD, PhD, diretor do Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele (NIAMS), a agência líder no National Institutes of Health (NIH) que suporta NARAC.

Embora os cientistas ainda não sabem a causa exata da AR, eles sabem que é uma doença auto-imune em que o sistema natural do corpo imunológico não funciona adequadamente e ataca seus próprios tecidos saudáveis ​​conjunta. Isto causa a inflamação e subsequente lesão articular.

O SNP eles ligados a RA está localizado em um gene que codifica uma enzima (chamado PTPN22) que é conhecida por estar envolvida no controle da ativação de células do sistema imunológico chamadas células T. Em condições normais, a enzima funciona como um "regulador negativo" --- o que significa que inativa uma molécula específica de sinalização, o que, por sua vez interrompe as linhas de comunicação e mantém as células imunológicas de tornar-se hiperativa. Nos casos onde o SNP está presente em uma ou ambas as cópias de genes de um indivíduo para esta enzima, a equipe descobriu que a regulação negativa por esta enzima parece ser ineficiente, de modo que as células T e outras células do sistema imunológico são hiperresponsivas, provocando aumento da inflamação e dano tecidual.

"Este não é um gene anormal", disse Dr. Gregersen. "Ela está presente em uma fração substancial da população normal, por isso é provavelmente lá por um bom motivo. Pode, de fato, ajudar a defender contra a infecção." Quando se trata da genética de doenças complexas, o contexto é tudo. De acordo com Dr. Gregersen, uma variante genética na definição de certos ambientes e na presença de outros genes podem ter efeitos nocivos, enquanto que a mesma variante genética pode ter efeitos benéficos em outro contexto genéticos e ambientais. "Então, esta variação genética específica podem ter contribuído para a sobrevivência dos nossos antepassados. O preço que temos de pagar para isso, porém, é que algumas pessoas são predispostas a desenvolver modestamente artrite reumatóide".

Usando o estado-da-arte da tecnologia desenvolvida pela Celera Diagnostics, Ann B. Begovich, PhD, diretor da inflamação na Celera Diagnostics, e sua equipe descobriram a associação PTPN22. A tecnologia permitiu que eles - em um curto período de tempo - de olhar para dezenas de milhares de SNPs em milhares de amostras de DNA de indivíduos com AR, bem como controles normais. A maioria das amostras de DNA analisadas neste estudo foram cuidadosamente recolhidos de famílias com AR que contribuíram para o projeto NARAC. Collaborative Genomics, Inc. forneceram amostras adicionais.

"Esta colaboração permitiu-nos fazer uma contribuição significativa para um problema muito complexo genético em um período relativamente curto de tempo, algo que só pode ser alcançado com um esforço de equipe", disse Dr. Begovich.

A Arthritis Foundation tem sido um importante apoiador da NARAC. "Esta descoberta crítica é uma ilustração do poder das parcerias público-privadas para resolver questões complexas", disse John H. Klippel, MD, presidente da fundação e CEO.

Pesquisas anteriores haviam mostrado que as doenças auto-imunes como diabetes tipo 1 lupus e doenças da tireóide tendem a agrupar em famílias, mas não houve nenhuma conexão direta anterior genética para explicar o fenômeno. No início deste ano, um estudo publicado na Nature Genetics desta ligadas SNP mesmo com diabetes tipo 1. Pesquisa inédita subseqüente por Dr. Gregersen e seus colegas indica que esta variante genética específica podem também aumentar o risco para outras doenças auto-imunes, como lúpus eritematoso sistêmico e doenças auto-imunes da tireóide, bem como diabetes tipo 1.

"NIH tem prestado apoio científico e financeiro forte para o Consórcio Artrite Reumatóide na América do Norte durante muitos anos, e agora estamos começando a ver os frutos deste investimento", disse Katz. "Espero que esta descoberta spin off avanços muito mais no campo." Além NIAMS, o Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas e do Escritório de Pesquisa em Saúde da Mulher no NIH também suportam NARAC.

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