La proteina ha chiamato i comandi di Rac una serie di trattamenti biologici e direttamente è implicata in parecchie malattie umane

Gli scienziati al The Scripps Research Institute hanno descritto il meccanismo regolatore di una proteina umana importante chiamata Rac che gestisce una serie di trattamenti biologici e direttamente è implicato in parecchie malattie umane.

Rac è compreso nella crescita e nella metastasi del tumore nel cancro; è importante per il perfetto funzionamento delle celle immuni ed è necessario per la risposta immunitaria innata; è richiesto per la funzione di un neurone ed è stato implicato nelle malattie neurologiche e nel ritardo mentale.

“Capendo il meccanismo di base di come l'attivazione di Rac è regolamentata,„ dice Bokoch, “è un tasto alla comprensione [questi ordinamenti delle malattie].„

In un articolo che è publicato nell'ultima emissione della cella molecolare del giornale, il professor Gary Bokoch dell'immunologia, il Ph.D. ed i suoi colleghi Céline DerMardirossian ed Andreas Schnelzer alla ricerca di Scripps hanno descritto il meccanismo molecolare con cui l'attivazione di Rac è regolamentata da una molecola chiamata Pak.

La connessione di Rac-Pak e la sua pertinenza con malattia

Rac è uno dei membri più importanti di una famiglia delle proteine conosciute come il Rho GTPases. Questa famiglia delle proteine lega ad un piccolo prodotto metabolico chiamato GTP, che funge da regolatore critico di attività di GTPase del Rho. Ciò permette a Rac di regolamentare un'ampia varietà delle funzioni cellulari che misurano l'intera gamma della vita delle cellule, dalla sue crescita e differenziazione iniziali, al sui movimento e divisione e definitivo alla sua morte. Sono importanti per espressione genica e svolgono i ruoli cruciali nella capacità delle celle immuni innate di fare le risposte letali alle infezioni batteriche, delle cellule epiteliali alle ferite del coperchio durante il trattamento curativo, delle celle vascolari per fare i nuovi vasi sanguigni, delle cellule tumorali per riprodurrsi per metastasi e dei neuroni per sviluppare e fare le connessioni adeguate nel cervello.

Due anni fa di Bokoch ed il suo Scripps ricerchi i colleghi ha scoperto che Rac è uno dei regolatori matrici delle molecole di motilità- delle cellule che determinano il trattamento che colloca “le mani„ delle cellule sui volanti e “sui piedi„ sui pedali di gas. Hanno scoperto che Rac è regolamentato nello spazio e temporaneamente durante la contrazione avanzata della coda e di estensione durante il movimento dei globuli fagocitici dei neutrofili- umani che inseguono giù, inghiottono e distruggono gli agenti patogeni batterici come componente della risposta immunitaria innata dell'organismo.

Una di grandi domande che sono rimanere senza risposta, tuttavia, era come Rac è stato regolamentato per diventare attivo in primo luogo. Che cosa erano gli interruttori generali che gestiscono l'attività di Rac e dei trattamenti che delle cellule di fondamento gestisce?

Tutto che sia stato conosciuto fino ad oggi sia stato quello celle dell'interno, Rac è gestito da una proteina conosciuta come RhoGDI, che è nel cytosol delle cellule. Rac è inattivo in celle di riposo perché è limitato a RhoGDI. Ciò tiene il Rac nel cytosol ed a partire dalla membrana cellulare, in cui gli obiettivi molecolari di Rac risiedono. Quando la cella riceve i segnali di attivazione, il Rac GTPases dissocerà dal RhoGDI nel cytosol e si muoverà verso le increspature alle barriere della cella in cui sono necessari. Quindi, Rac deve essere rilasciato da RhoGDI affinchè Rac diventi attivo.

“Nessuno ha avuto tutta l'idea come questa è accaduto,„ dice DerMardirossian.

Ora Bokoch, DerMardirossian e Schnelzer hanno scoperto il meccanismo con cui Rac è rilasciato da RhoGDI. Nel loro studio corrente, mostrano in vitro e in vivo quel Rac è rilasciato da RhoGDI da un enzima chiamato chinasi di p21-activated (Pak). Pak è un enzima della chinasi. Il suo processo nella cella è fosforilazione-ai gruppi del fosfato dell'attaccatura ad altre molecole dentro le celle per modificare la loro funzione.

Pak fissa il suo fosfato a due residui della serina all'interno della parte di RhoGDI a cui Rac lega normalmente. Questi ingombranti e negativamente - i fosfati fatti pagare interrompono le azioni schiave normalmente accoglienti di Rac con RhoGDI. Liberato dal RhoGDI, Rac può poi essere attivato e muoversi circa la cella verso l'atto sulle sue molecole dell'obiettivo e regolamentare la funzione delle cellule.

Interessante, uno degli obiettivi di Rac attivo è l'enzima Pak stesso. Ciò suggerisce che Pak e Rac possano partecipare ad un ciclo di feedback positivo con cui Rac attivo stimola Pak e l'attivo Pak quindi induce più attivazione di Rac. Tale regolamento può essere importante per il mantenimento del movimento continuo delle cellule.

L'articolo, “fosforilazione di RhoGDI da Pak1 media la dissociazione di Rac GTPase„ da CŽline DerMardirossian, Andreas Schnelzer e Gary M. Bokoch compare nell'emissione del 2 luglio 2004 della cella molecolare del giornale. Vedi http://www.molecule.org.