A proteína chamou controles de Rac um número de processos biológicos e é implicada directamente em diversas doenças humanas

Os cientistas no The Scripps Research Institute descreveram o mecanismo regulador de uma proteína humana importante chamada Rac que controla um número de processos biológicos e é implicado directamente em diversas doenças humanas.

Rac é envolvido no crescimento e na metástase do tumor no cancro; é importante para o funcionamento apropriado de pilhas imunes e é necessário para a resposta imune inata; exige-se para a função neuronal e foi implicado em doenças neurológicas e no atraso mental.

“Compreendendo o mecanismo básico de como a activação de Rac é regulada,” diz Bokoch, “é uma chave à compreensão [estes tipos de doenças].”

Em um artigo que publica-se na introdução a mais atrasada da pilha molecular do jornal, o professor Gary Bokoch da imunologia, o Ph.D., e seus colegas Céline DerMardirossian e Andreas Schnelzer na pesquisa de Scripps descreveram o mecanismo molecular por meio de que a activação de Rac é regulada por uma molécula chamada Pak.

A conexão de Rac-Pak e sua importância à doença

Rac é um dos membros os mais importantes de uma família das proteínas conhecidas como o ró GTPases. Esta família das proteínas liga a um produto metabólico pequeno chamado GTP, que actua como um regulador crítico da actividade de GTPase do ró. Isto permite Rac de regular uma grande variedade de funções celulares que medem a gama inteira da vida de uma pilha, de seus crescimento e diferenciação iniciais, a seus movimento e divisão, e finalmente a sua morte. São importantes para a expressão genética, e jogam papéis cruciais na capacidade de pilhas imunes inatas para fazer respostas letais às infecções bacterianas, das células epiteliais às feridas da tampa durante o processo de cicatrização, de pilhas vasculares para fazer vasos sanguíneos novos, das células cancerosas para reproduzir-se por metástese, e dos neurônios para desenvolver e fazer conexões apropriadas no cérebro.

Dois anos há de Bokoch e seu Scripps pesquise colegas descobriu que Rac é um dos reguladores mestres das moléculas da mobilidade- da pilha que conduzem o processo que coloca as “mãos” da pilha nos volantes e nos “pés” nos pedais de gás. Descobriram que Rac está regulado espacial e temporal durante a extensão da vanguarda e a contracção da cauda durante o movimento dos glóbulos phagocytic dos neutrófilo- humanos que perseguem para baixo, tragam, e destroem os micróbios patogénicos bacterianos como parte da resposta imune inata do corpo.

Uma das perguntas grandes que permaneceram não respondidas, contudo, era como Rac foi regulado para se tornar activo no primeiro lugar. Que eram os interruptores mestres que controlam a actividade de Rac e dos processos que da pilha do fundamento controla?

Todo o que foi sabido até que estêve recentemente aquele pilhas do interior, Rac foi controlado por uma proteína conhecida como RhoGDI, que está no cytosol da pilha. Rac é inactivo em pilhas de descanso porque é limitado a RhoGDI. Isto mantem o Rac no cytosol e longe da membrana celular, onde os alvos moleculars de Rac residem. Quando a pilha recebe sinais da activação, o Rac GTPases separar-se-á do RhoGDI no cytosol e mover-se-á para os plissados nas bordas da pilha onde são necessários. Assim, Rac deve ser liberado de RhoGDI para que Rac torne-se activo.

“Ninguém teve toda a ideia como esta aconteceu,” diz DerMardirossian.

Agora Bokoch, DerMardirossian, e Schnelzer descobriram o mecanismo por meio de que Rac é liberado de RhoGDI. Em seu estudo actual, mostram in vitro e esse Rac é liberado in vivo de RhoGDI por uma enzima chamada quinase de p21-activated (Pak). Pak é uma enzima da quinase. Seu trabalho na pilha é fosforilação-aos grupos do fosfato do anexo a outras moléculas dentro das pilhas a fim alterar sua função.

Pak anexa seu fosfato a dois resíduos do serine dentro da parcela de RhoGDI a que Rac liga normalmente. Estes volumosos e negativamente - os fosfatos cobrados interrompem as partes bond normalmente acolhedores de Rac com RhoGDI. Livrado do RhoGDI, Rac pode então tornar-se ativado e mover-se sobre a pilha para o acto em suas moléculas do alvo e regular a função da pilha.

Interessante, um dos alvos de Rac activo é a enzima Pak próprios. Isto sugere que Pak e Rac possam participar em um laço de reacção positiva por meio de que Rac activo estimula Pak, e o active Pak a seguir induz mais activação de Rac. Tal regulamento pode ser importante para manter o movimento contínuo da pilha.

O artigo, “fosforilação de RhoGDI por Pak1 negocia a dissociação de Rac GTPase” por CŽline DerMardirossian, Andreas Schnelzer, e Gary M. Bokoch aparece na introdução do 2 de julho de 2004 da pilha molecular do jornal. Veja http://www.molecule.org.