Composé neuf qui est conçu pour surmonter la résistance de Gleevec

Un des exemples de succès véritablement spectaculaires en oncologie moderne est le développement et réalisation de Gleevec, un médicament qui arrête pratiquement le progrès de la leucémie myéloïde chronique. Pourtant pour quelques patients qui hébergent en particulier des mutations génétiques têtues, Gleevec échoue malheureux.

Maintenant, les chercheurs (HHMI) de Howard Hughes Medical Institute à l'Université de Californie, Los Angeles, et les collègues à l'oncologie de Bristol-Myers Squibb dans Princeton, NJ, enregistrent la première description d'un composé neuf qui est conçu pour surmonter la résistance de Gleevec dans certaines de ces personnes.

Dans un article publié pendant le 16 juillet 2004, l'édition de la Science de tourillon, le chercheur Charles L. Sawyers de HHMI, le Neil P. Shah et les collègues au centre de lutte contre le cancer complet de Jonsson de l'UCLA, signalent que le BMS-354825 composé, qui est en cours de développement par Bristol-Myers Squibb, évite avec succès le problème de vexer de la résistance de Gleevec (imatinib).

« L'identification de ce composé en tant que candidat de médicament est un dérivé direct de comprendre pourquoi les patients développent la résistance à Gleevec, » a dit des scieurs. Il note que juste comme Gleevec était développé comme inhibiteur « moléculairement visé », les prochains rétablissements de Gleevec, dont est BMS-354825 est un, sera raffiné et amélioré par les études structurelles de biologie qui montrent comment les médicaments « équipent » de leur objectif, et comment les mutations modifient la forme de cet objectif.

L'objectif de la plus haute importance de médicament dans la leucémie myéloïde chronique (CML) est une tyrosine kinase appelée d'Abelson d'enzymes (ABL), qui devient overactivated par une confusion chromosomique qui se produit pendant le développement de globule sanguin. Les gènes ABL et BCR, qui sont situés sur différents chromosomes, deviennent protégés par fusible et expriment une enzyme de l'hybride BCR-ABL qui est toujours en activité. Le BCR-ABL hyperactif, consécutivement, pilote l'overproliferation des globules blancs qui est le cachet du CML.

Dans les études publiées en la Science, les scieurs et ses collègues ont expliqué que BMS-354825 prolonge la survie des souris avec le CML. Dans les tests avec les cellules humaines cultivées de moelle osseuse, les chercheurs ont prouvé que le médicament empêche la prolifération des cellules d'ancêtre de moelle osseuse qui sont positives pour BCR-ABL dans les patients qui sont résistants à Gleevec. « La ligne inférieure est que nos caractéristiques in vitro indiquent que ce médicament est en activité contre toutes les mutations excepté un, » Sawyers ont dit.

Lorsque les scieurs et ses collègues écrivaient leur article de la Science, il y avait 17 mutations rapportées de Gleevec-résistance. Il y a plus connu maintenant. Chaque mutation entrave la capacité de Gleevec de gripper à son objectif, la kinase d'ABL.

Les scieurs, qu'en plus d'être un chercheur, voit également des malades du cancer à l'UCLA, avait longtemps chassé pour une explication de résistance de Gleevec. Habilement déménageant entre la clinique et les laboratoires de recherche, les scieurs a été au centre de comprendre pourquoi Gleevec fonctionne pour quelques patients, mais cesse de fonctionner pour d'autres.

En septembre 2000, le chercheur John Kuriyan de HHMI, un biologiste structurel alors à l'université de Rockefeller, qui avait étudié le règlement des kinases d'Abl depuis de nombreuses années, a effectué à la découverte séminale que Gleevec, ou à STI-571, fonctionné à côté de gripper à Abl quand l'enzyme était en sa position de "OFF". Si Abl était en position de "ON", le médicament ne fonctionnerait pas.

Dans les mondes mystérieux de la signalisation cellulaire et de la biologie structurelle, il était réputé qu'Abl examine structurellement tout à fait assimilé à la famille de Src des oncogenes qui produisent également des kinases. Cependant, car le travail de Kuriyan expliqué, STI-571 n'empêche pas les protéines de Src parce qu'ils mettent à jour une forme différente quand dans leur inactivée, ou « hors circuit, » position. Car Kuriyan prophétiquement indiqué alors, « le puzzle de l'affinité extrême de STI-571 et la spécificité est d'intérêt plus grand parce que les protéines kinase sont les éléments essentiels dans les voies de transduction du signal qui règlent la croissance des cellules, la mort cellulaire et d'autres procédés. Ainsi, la compréhension comment des kinases sont tournées en marche et en arrêt est une question d'intérêt extrême. »

Le travail de Kuriyan a recueilli l'attention des scieurs, qui examinait comment les mutations dans la kinase d'ABL pourraient émousser l'effet de Gleevec. Les scieurs et le Kuriyan ont commencé une collaboration pour sonder le problème, qui a abouti à une publication dans la question d'août 2002 de la cellule cancéreuse de tourillon, enregistrant à l'identification de 15 mutations dans le gène de BCR-ABL cette résistance entraînée à Gleevec.

En cet article, les études structurelles de Kuriyan ont indiqué que seulement un sous-ensemble de patients alèsent un juste de mutation à la remarque où Gleevec gripperait à BCR-ABL pour l'empêcher. Au lieu de cela, la plupart des patients ont eu les mutations qui ont nui la souplesse de la kinase, l'empêchant de prendre la position de "OFF". Aux scieurs et à d'autres, ceci a soulevé la possibilité qu'un deuxième médicament - « un inhibiteur plus désordonné » que Gleevec qui n'a pas retenu l'objectif sur de telles contraintes structurelles serrées - pourrait fonctionner contre les mutations. En bref, les scieurs se sont demandés si un médicament qui bondissent Abl en position de "ON", comme un inhibiteur de Src, serait le modèle pour Gleevec avènement.

Au fil du temps, les rêveries des Sawyers sont devenues plus publiques. « Je présentais des exposés scientifiques sur les implications structurelles des mutations de Gleevec et déclarant que j'ai pensé qu'un inhibiteur de Src serait une bonne idée, » a dit des scieurs. « C'était une estimation au courant basée sur ce que nous voyions dans les caractéristiques de cristallographie. »

Car le destin l'aurait, Bristol-Myers Squibb a eu un double inhibiteur d'Abl/Src en cours de développement. Les scieurs ont reçu un appel téléphonique de Bristol-Myers Squibb - et réincarnation de BMS-354825 car un médicament contre le cancer était en cours.

Car les scieurs est rapide pour préciser, seulement le temps - et davantage de recherche - indiquera si le médicament la transforme en clinique. Les premiers signes sont bons. « Ceci pourrait être le premier médicament à venir à bout la résistance de kinase, et cela a des implications grandes, » Sawyers a dit. « Si ce médicament s'avère sûr et efficace dans la clinique, on peut envisager employer ceci dans un traitement d'inhibiteur de kinase de combinaison pour le CML. »

BMS-354825 actuel est évalué au centre de lutte contre le cancer d'UCLA et de DM Anderson à Houston dans des tests cliniques de la phase I dans des patients de CML présentant la résistance de Gleevec.