Nuovo composto che è destinato per sormontare la resistenza di Gleevec

Uno degli esempi di successo vero spettacolari in oncologia moderna è lo sviluppo e l'entrata in vigore di Gleevec, una droga che virtualmente ferma il progresso della leucemia mieloide cronica. Eppure per alcuni pazienti che harbor specialmente le mutazioni genetiche testarde, Gleevec viene a mancare misero.

Ora, i ricercatori (HHMI) di Howard Hughes Medical Institute all'università di California, Los Angeles ed i colleghi all'oncologia di Bristol-Myers Squibb in Princeton, NJ, stanno riferendo la prima descrizione di nuovo composto che è destinato per sormontare la resistenza di Gleevec in alcune di queste persone.

In un articolo pubblicato nell'emissione del 16 luglio 2004 della scienza del giornale, il ricercatore Charles L. Sawyers di HHMI, Neil P. Shah ed i colleghi al centro completo del Cancro del Jonsson del UCLA, riferiscono che il BMS-354825 composto, che è in sviluppo da Bristol-Myers Squibb, schivare con successo il problema dell'irritazione della resistenza di Gleevec (imatinib).

“L'identificazione di questo composto come candidato della droga è un sottoprodotto diretto di comprensione perché i pazienti sviluppano la resistenza a Gleevec,„ ha detto i segantini. Nota che appena poichè Gleevec è stato sviluppato come inibitore “molecolare mirato a„, le generazioni seguenti di Gleevec, di cui è BMS-354825 è uno, sarà raffinato e migliorato dagli studi strutturali di biologia che mostrano come le droghe “si adattano„ con il loro obiettivo e come le mutazioni alterano la forma di quell'obiettivo.

L'obiettivo importante della droga nella leucemia mieloide cronica (CML) è un enzima chiamato chinasi della tirosina di Abelson (ABL), che è overactivated da una confusione cromosomica che si presenta durante lo sviluppo del globulo. I geni ABL e BCR, che sono situati sui cromosomi differenti, sono fusi ed esprimono un enzima dell'ibrido BCR-ABL che è sempre attivo. Il BCR-ABL iperattivo, a sua volta, guida il overproliferation dei globuli bianchi che è l'marchio di garanzia di CML.

Negli studi pubblicati nella scienza, i segantini ed i suoi colleghi hanno dimostrato che BMS-354825 prolunga la sopravvivenza dei mouse con CML. Nelle prove con le celle umane coltivate del midollo osseo, i ricercatori hanno indicato che la droga inibisce la proliferazione delle celle del progenitore del midollo osseo che sono positive per BCR-ABL in pazienti che sono resistenti a Gleevec. “La riga inferiore è che i nostri dati in vitro indicano che questa droga è attiva contro tutte mutazioni eccezione fatta per una,„ Sawyers hanno detto.

Quando i segantini ed i suoi colleghi stavano scrivendo il loro articolo di scienza, c'erano 17 mutazioni riferite della Gleevec-resistenza. C'è ora più conosciuto. Ogni mutazione ostacola la capacità di Gleevec di legare al suo obiettivo, la chinasi di ABL.

I segantini, che oltre ad essere un ricercatore, inoltre vede i malati di cancro al UCLA, lungamente sta cercando per una spiegazione della resistenza di Gleevec. Deftly muovendosi fra la clinica ed il laboratorio di ricerca, i segantini è stato al centro di comprensione perché Gleevec funziona per alcuni pazienti, ma smette di lavorare per altri.

Nel settembre 2000, il ricercatore John Kuriyan di HHMI, un biologo strutturale poi alla Rockefeller University, che aveva studiato per molti anni il regolamento delle chinasi di Abl, ha reso alla scoperta seminale che Gleevec, o a STI-571, lavorato legando a Abl quando l'enzima era nella sua posizione di "OFF". Se Abl fosse nella posizione di "ON", la droga non funzionerebbe.

Nei mondi arcani della segnalazione cellulare e della biologia strutturale, era ben noto che Abl guarda strutturalmente abbastanza simile alla famiglia di Src degli oncogeni che egualmente producono le chinasi. Tuttavia, poichè il lavoro dimostrato, STI-571 di Kuriyan non inibisce le proteine di Src perché mantengono una forma differente quando nella loro inattivata in, o “fuori,„ posizione. Poichè Kuriyan specificato profetico allora, “il puzzle di affinità estrema di STI-571 e la specificità è di più vasto interesse perché le chinasi proteiche sono elementi cruciali nelle vie di trasduzione del segnale che gestiscono la crescita delle cellule, la morte delle cellule ed altri trattamenti. Quindi, capire come le chinasi sono girate in funzione e a riposo è un aspetto di interesse estremo.„

Il lavoro di Kuriyan ha catturato l'attenzione dei segantini, che stava esaminando come le mutazioni nella chinasi di ABL potrebbero smussare l'effetto di Gleevec. I segantini e Kuriyan hanno cominciato una collaborazione per sondare il problema, che ha culminato in una pubblicazione nell'emissione dell'agosto 2002 della cellula tumorale del giornale, riferente all'identificazione di 15 mutazioni nel gene di BCR-ABL quella resistenza causata a Gleevec.

In quel documento, gli studi strutturali di Kuriyan hanno rivelato che soltanto un sottoinsieme dei pazienti alesa una destra di mutazione al punto in cui Gleevec avrebbe legato a BCR-ABL per inibirlo. Invece, la maggior parte dei pazienti hanno avuti mutazioni che hanno alterato la flessibilità della chinasi, impedente lo prendere la posizione di "OFF". Ai segantini e ad altri, questo ha sollevato la possibilità che un secondo droga “un inibitore più trascurato„ che Gleevec che non ha tenuto l'obiettivo a tali vincoli strutturali stretti - potrebbe lavorare contro le mutazioni. In breve, i segantini si sono domandati se una droga che limitano Abl nella posizione di "ON", come un inibitore di Src, sarebbe stata il modello per la seconda venuta di Gleevec.

Col passare del tempo, le meditazioni dei Sawyers sono diventato più pubbliche. “Stavo presentando gli esposti scientifici sulle implicazioni strutturali delle mutazioni di Gleevec e specificando che ho pensato che un inibitore di Src fosse una buona idea,„ ha detto i segantini. “Questa era una congettura informata basata su cui stavamo vedendo nei dati della cristallografia.„

Poichè il destino la avrebbe, Bristol-Myers Squibb ha avuto un inibitore doppio di Abl/Src in sviluppo. I segantini hanno ricevuto una telefonata da Bristol-Myers Squibb - e reincarnazione di BMS-354825 poichè una droga di cancro era in corso.

Poichè i segantini è rapidi precisare, solo ricerca del tempo ed ulteriore - dirà se la droga la trasforma la clinica. I segni in anticipo sono buoni. “Questa potrebbe essere la prima droga da ottenere intorno alla resistenza della chinasi e quella ha vaste implicazioni,„ Sawyers ha detto. “Se questa droga risulta essere sicura ed efficace nella clinica, si può prevedere di utilizzare questo in una terapia dell'inibitore della chinasi di combinazione per CML.„

BMS-354825 corrente sta valutando a centro del Cancro di Anderson di MD e del UCLA a Houston nei test clinici di fase I nei pazienti di CML con la resistenza di Gleevec.