Composto novo que é projectado superar a resistência de Gleevec

Uma das histórias de sucesso verdadeiramente espectaculares na oncologia moderna é a revelação e a aplicação de Gleevec, uma droga que pare virtualmente o progresso da leucemia mielóide crônica. Contudo para alguns pacientes que abrigam mutações genéticas particularmente teimosos, Gleevec falha miseràvel.

Agora, os pesquisadores (HHMI) do Howard Hughes Medical Institute no University of California, Los Angeles, e os colegas na oncologia de Bristol-Myers Squibb em Princeton, NJ, estão relatando a primeira descrição de um composto novo que seja projectado superar a resistência de Gleevec em alguns destes indivíduos.

Em um artigo publicado na introdução do 16 de julho de 2004 da ciência do jornal, o investigador Charles L. Serrador de HHMI, Neil P. Xá e os colegas no centro detalhado do cancro do Jonsson do UCLA, relatam que o BMS-354825 composto, que é em desenvolvimento por Bristol-Myers Squibb, evita com sucesso o problema aborrecendo da resistência de Gleevec (imatinib).

“A identificação deste composto como um candidato da droga é um byproduct directo de compreender porque os pacientes desenvolvem a resistência a Gleevec,” disse serradores. Nota que apenas porque Gleevec foi desenvolvido como um inibidor “molecular visado”, as próximas gerações de Gleevec, de que é BMS-354825 são um, será refinado e melhorado pelos estudos estruturais da biologia que mostram como as drogas “cabem” com seu alvo, e como as mutações alteram a forma desse alvo.

O alvo da mais alta importância da droga na leucemia mielóide crônica (CML) é uma enzima chamada a quinase da tirosina de Abelson (ABL), que se torna overactivated por uma confusão cromossomática que ocorre durante a revelação do glóbulo. Os genes ABL e BCR, que são ficados situados em cromossomas diferentes, tornam-se fundidos e expressam-se uma enzima do híbrido BCR-ABL que seja sempre activa. O BCR-ABL hiperativo, por sua vez, conduz o overproliferation dos glóbulos brancos que é a indicação de CML.

Nos estudos publicados na ciência, os serradores e seus colegas demonstraram que BMS-354825 prolonga a sobrevivência dos ratos com CML. Nos testes com pilhas humanas cultivadas da medula, os pesquisadores mostraram que a droga inibe a proliferação das pilhas do ancestral da medula que são positivas para BCR-ABL nos pacientes que são resistentes a Gleevec. “Os ganhos líquidos são que nossos in vitro dados indicam que esta droga é activa contra todas as mutações à exceção de uma,” Serrador disseram.

Então os serradores e seus colegas escreviam seu artigo da ciência, havia 17 mutações relatadas da Gleevec-resistência. Há mais conhecido agora. Cada mutação impede da capacidade de Gleevec para ligar a seu alvo, a quinase de ABL.

Os serradores, que além do que ser um pesquisador, igualmente vê pacientes que sofre de cancro no UCLA, têm caçado por muito tempo para uma explicação da resistência de Gleevec. Deftly movendo-se entre a clínica e o laboratório de pesquisa, os serradores foram no centro de compreender porque Gleevec trabalha para alguns pacientes, mas param de trabalhar para outro.

Em setembro de 2000, o investigador John Kuriyan de HHMI, um biólogo estrutural então na universidade de Rockefeller, que tinha estudado o regulamento de quinase de Abl por muitos anos, fez à descoberta seminal que Gleevec, ou a STI-571, trabalhado ligando a Abl quando a enzima estava em sua posição de "OFF". Se Abl estava na posição de "ON", a droga não trabalharia.

Nos mundos misteriosos da sinalização celular e da biologia estrutural, era conhecido que Abl olha estrutural bastante similar à família de Src dos oncogenes que igualmente produzem quinase. Contudo, porque o trabalho demonstrado, STI-571 de Kuriyan não inibe as proteínas de Src porque mantiverem uma forma diferente quando no seu neutralizado, ou “fora,” posição. Porque Kuriyan indicado profètica naquele tempo, “o enigma da afinidade extrema de STI-571 e a especificidade são de um interesse mais largo porque as quinase de proteína são elementos cruciais nos caminhos da transdução do sinal que controlam o crescimento da pilha, a morte celular e os outros processos. Assim, compreender como as quinase são desligadas sobre e é uma matéria do interesse extremo.”

O trabalho de Kuriyan travou a atenção dos serradores, que examinava como as mutações na quinase de ABL poderiam blunt o efeito de Gleevec. Os serradores e Kuriyan começaram uma colaboração a sondar o problema, que culminou em uma publicação na introdução de agosto de 2002 da célula cancerosa do jornal, relatando à identificação de 15 mutações no gene de BCR-ABL essa resistência causada a Gleevec.

Nesse papel, os estudos estruturais de Kuriyan revelaram que somente um subconjunto dos pacientes fura um direito da mutação no ponto onde Gleevec ligaria a BCR-ABL para o inibir. Em lugar de, a maioria de pacientes tiveram as mutações que danificaram a flexibilidade da quinase, impedindo que supor a posição de "OFF". Aos serradores e a outro, isto levantou a possibilidade que uma segunda droga - “um inibidor mais superficial” do que Gleevec que não guardarou o alvo a tais limitações estruturais apertadas - pôde trabalhar contra as mutações. Em curto, os serradores quiseram saber se uma droga que limitam Abl na posição de "ON", como um inibidor de Src, seria o modelo para Gleevec segundo que vem.

Ao longo do tempo, as reflexões dos Sawyers tornaram-se mais públicas. “Eu dava negociações científicas nas implicações estruturais de mutações de Gleevec e indicando que eu pensei que um inibidor de Src seria uma boa ideia,” disse serradores. “Esta era uma suposição informado baseada no que nós víamos nos dados do cristalografia.”

Porque o destino a teria, Bristol-Myers Squibb teve um inibidor duplo de Abl/Src em desenvolvimento. Os serradores receberam um telefonema de Bristol-Myers Squibb - e reencarnação de BMS-354825 porque uma droga de cancro era corrente.

Porque os serradores são rápidos indicar, simplesmente o tempo - e pesquisa mais adicional - dirá se a droga a faz na clínica. Os sinais adiantados são bons. “Esta poderia ser a primeira droga a obter em torno da resistência da quinase, e aquela tem implicações largas,” Serrador disse. “Se esta droga provar ser segura e eficaz na clínica, se pode prever usar este em uma terapia do inibidor da quinase da combinação para CML.”

BMS-354825 está sendo avaliado actualmente centro no cancro do UCLA e da DM Anderson em Houston na fase mim ensaios clínicos em pacientes de CML com resistência de Gleevec.