Nueva composición que se diseña para vencer la resistencia de Gleevec

Uno de los casos de éxito verdaderamente espectaculares en oncología moderna es el revelado y la puesta en vigor de Gleevec, una droga que pare virtualmente el progreso de la leucemia mieloide crónica. Con todo para algunos pacientes que abriguen determinado mutaciones genéticas obstinadas, Gleevec falla desgraciadamente.

Ahora, los investigadores (HHMI) del Howard Hughes Medical Institute en la Universidad de California, Los Ángeles, y los colegas en la oncología en Princeton, NJ de Bristol-Myers Squibb, están denunciando la primera descripción de una nueva composición que se diseñe para vencer la resistencia de Gleevec en algunos de estos individuos.

En un artículo publicado en la aplicación del 16 de julio de 2004 la ciencia del gorrón, el investigador Charles L. Sawyers de HHMI, Neil P. Shah y los colegas en el centro completo del cáncer de Jonsson del UCLA, denuncian que el BMS-354825 compuesto, que está en fase de desarrollo al lado de Bristol-Myers Squibb, evade con éxito el problema del disgusto de la resistencia de Gleevec (imatinib).

“La identificación de esta composición como candidato de la droga es un subproducto directo de entender porqué los pacientes desarrollan resistencia a Gleevec,” dijo a aserradores. Él observa que apenas pues Gleevec fue desarrollado como inhibidor “molecular apuntado”, las generaciones siguientes de Gleevec, cuyo es BMS-354825 son uno, será refinado y perfeccionado por los estudios estructurales de la biología que muestran cómo las drogas “ajustan” con su objetivo, y cómo las mutaciones alteran la forma de ese objetivo.

El objetivo importantísimo de la droga en leucemia mieloide crónica (CML) es una enzima llamada la cinasa de la tirosina de Abelson (ABL), que se overactivated por una confusión cromosómica que ocurra durante el revelado del glóbulo. Los genes ABL y BCR, que están situados en diversos cromosomas, se funden y expresan una enzima del híbrido BCR-ABL que sea siempre activa. El BCR-ABL hiperactivo, a su vez, impulsa el overproliferation de los glóbulos blancos que es el sello de CML.

En los estudios publicados en ciencia, los aserradores y sus colegas demostraron que BMS-354825 prolonga la supervivencia de ratones con CML. En pruebas con las células humanas cultivadas de la médula, los investigadores mostraron que la droga inhibe la proliferación de las células del progenitor de la médula que son positivas para BCR-ABL en los pacientes que son resistentes a Gleevec. “El fondo es que nuestros datos ines vitro indican que esta droga es activa contra todas las mutaciones a excepción de una,” a Sawyers dijeron.

Cuando los aserradores y sus colegas escribían su artículo de la ciencia, había 17 mutaciones denunciadas de la Gleevec-resistencia. Hay ahora sabido. Cada mutación obstaculiza la capacidad de Gleevec de atar a su objetivo, la cinasa de ABL.

Los aserradores, que además de ser un investigador, también ve a enfermos de cáncer en el UCLA, han estado cazando de largo para una explicación de la resistencia de Gleevec. Hábilmente moviéndose entre la clínica y el laboratorio de investigación, los aserradores han sido en el centro de entender porqué Gleevec trabaja para algunos pacientes, pero paran el trabajar para otros.

En septiembre de 2000, el investigador Juan Kuriyan de HHMI, un biólogo estructural entonces en la universidad de Rockefeller, que había estudiado la regla de las cinasas de Abl durante muchos años, hizo el descubrimiento seminal que Gleevec, o STI-571, trabajado atando a Abl cuando la enzima estaba en su posición de "OFF". Si Abl estuviera en la posición de "ON", la droga no trabajaría.

En los mundos arcanos de la transmisión de señales celular y de la biología estructural, era bien sabido que Abl parece estructural muy similar a la familia de Src de oncogenes que también produzcan cinasas. Con todo, pues el trabajo demostrado, STI-571 de Kuriyan no inhibe las proteínas de Src porque mantienen una diversa forma cuando en su haber desactivado, o “lejos,” posición. Pues Kuriyan declarado profético en ese entonces, “el rompecabezas de la afinidad extrema de STI-571 y la especificidad está de un interés más amplio porque las cinasas de proteína son elementos cruciales en los caminos de la transducción de la señal que controlan incremento de la célula, muerte celular y otros procesos. Así, la comprensión de cómo las cinasas se giran por intervalos es una cuestión de interés extremo.”

El trabajo de Kuriyan cogió la atención de aserradores, que examinaba cómo las mutaciones en la cinasa de ABL podrían embotar el efecto de Gleevec. Los aserradores y Kuriyan comenzaron una colaboración para sondar el problema, que culminó en una publicación en la aplicación de agosto de 2002 la célula cancerosa del gorrón, denunciando a la identificación de 15 mutaciones en el gen de BCR-ABL esa resistencia causada a Gleevec.

En ese papel, los estudios estructurales de Kuriyan revelaron que solamente un subconjunto de pacientes agujerea una derecha de la mutación en el punto donde Gleevec ataría a BCR-ABL para inhibirlo. En lugar, la mayoría de los pacientes tenían mutaciones que empeoraron la adaptabilidad de la cinasa, evitando que si se asume que la posición de "OFF". A los aserradores y a otros, esto mencionó la posibilidad que una segunda droga - un “inhibidor más descuidado” que Gleevec que no llevó a cabo el objetivo a tales apremios estructurales apretados - pudo trabajar contra las mutaciones. En fin, los aserradores se preguntaban si una droga que limitan Abl en la posición de "ON", como un inhibidor de Src, sería el modelo para la segunda venida de Gleevec.

En un cierto plazo, las reflexiones de los aserradores llegaron a ser más públicas. “Daba negociaciones científicas sobre las implicaciones estructurales de las mutaciones de Gleevec y declarando que pensé que un inhibidor de Src sería una buena idea,” dijo a aserradores. “Esto era una conjetura informada basada en lo que veíamos en los datos de la cristalografía.”

Pues el destino la tendría, Bristol-Myers Squibb tenía un inhibidor doble de Abl/Src en fase de desarrollo. Los aserradores recibieron un lamamiento de teléfono de Bristol-Myers Squibb - y reencarnación de BMS-354825 pues un medicamento para el cáncer estaba en curso.

Pues los aserradores son rápidos señalar, sólo el tiempo - e investigación adicional - informará si la droga la hace en la clínica. Los signos tempranos son buenos. “Ésta podría ser la primera droga a conseguir alrededor de resistencia de la cinasa, y ésa tiene implicaciones amplias,” Sawyers dijo. “Si esta droga demuestra ser segura y de manera efectiva en la clínica, uno puede prever el usar de esto en una terapia del inhibidor de la cinasa de la combinación para CML.”

BMS-354825 se está evaluando actualmente en UCLA y el Doctor en Medicina centro del cáncer de Anderson en Houston en juicios clínicas de la fase I en pacientes de CML con la resistencia de Gleevec.