La perturbation du repliement des protéines entraîne le neurodegeneration, arriération mentale

L'accumulation excédentaire en cellules du cerveau d'une grosse molécule GM1-ganglioside appelé (GM1) perturbe le pliage des protéines neuf assemblées dans leurs formes correctes, déclenchant la dégénérescence de nerf et l'arriération mentale chez les enfants.

Cette conclusion, des chercheurs à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas, est publiée dans la question septembre de 10 de la cellule moléculaire.

La maladie, le gangliosidosis GM1 appelé, perturbe le fonctionnement normal des cellules du cerveau et les fait autodétruire. La découverte de St Judas offre la preuve irréfutable pour la cause du gangliosidosis GM1 chez les enfants.

Le gangliosidosis GM1 est les troubles lysosomal d'un stockage, une maladie héritée dans lesquels ou plus d'enzymes dans les lysosomes soyez défectueux. Les Lysosomes sont les centres de réutilisation des cellules, où des protéines, les graisses et d'autres molécules sont décomposées en leurs briques de base, qui sont alors réutilisées pour effectuer les molécules neuves.

Les maladies de stockage de Lysosomal se produisent quand les lysosomes manquent des enzymes qu'ils doivent effectuer leurs tâches de réutilisation, menant à l'accumulation anormale des molécules le lysosome est censé décomposer. Ces maladies sont responsables de la plupart des cas sévères de dégénérescence et d'arriération mentale de nerf parmi des enfants.

La découverte recense pour la première fois le réticulum endoplasmique (ER) -- l'usine de traitement de la protéine des cellules -- comme emplacement des réactions biochimiques menant à la mort de cellule du cerveau chez les enfants avec cette maladie.

« Notre conclusion excite parce que les enfants avec le gangliosidosis GM1 sont sévèrement affectés et leurs perspectives sont mornes, » a dit le d'Azzo d'Alessandra, le Ph.D., le membre du service de St Judas de la génétique et la biologie de cellule tumorale. « Maintenant que nous avons une meilleure compréhension de quelles causes les dégâts, nous peuvent pouvoir concevoir les demandes de règlement qui remédient à particulièrement de ce problème. Si cette conclusion juge vrai pour d'autres maladies lysosomal de stockage, le choc pourrait être particulièrement fructueux. »

GM1, un type de molécule grasse appelé un lipide, est un élément indispensable des neurones normaux. Mais quand la cellule manque de la bêta-galactosidase -- l'enzyme requise pour la perte et la réutilisation normales de GM1 -- ce lipide accumule et entraîne le gangliosidosis.

Jusqu'ici, le mécanisme par lequel l'excès GM1 dans les lysosomes entraîne le gangliosidosis GM1 était inconnu. L'équipe de St Judas a expliqué que l'habillage de GM1 dans les lysosomes entraîne un « recul » de ce lipide dans le site (ER) de réticulum endoplasmique où des protéines sont pliées dans leur forme correcte. Cet excès GM1 entraîne l'épuisement du calcium, dont la concentration dans l'ER est critique pour le repliement des protéines correcte. Consécutivement, l'accumulation de protéines dévoilées ou incorrect pliées déclenche « la réaction dévoilée de protéine » (UPR) dans la cellule. L'UPR est la réaction du secours des cellules à l'accumulation de protéines défectueuses. Cette réaction essaye de ralentir ou arrêter la production neuve de protéine et d'augmenter des efforts pour rectifier le pliage des protéines misfolded. Au fil du temps, cependant, cette réaction de secours peut pour satisfaire à la tension, et la cellule lance un programme autodestructeur et meurt. Pendant que les cellules du cerveau de plus en plus meurent, l'enfant souffre les sympt40mes du gangliosidosis GM1.

« Personne n'a su que la cascade d'UPR pourrait être déclenchée par l'accumulation GM1 dans l'ER, » a dit Alessandra Tessitore, Ph.D., ancien un technicien supérieur de recherches à St Judas. « Ce trouvant était inattendue et une étape importante dans la recherche d'un traitement efficace pour le gangliosidosis GM1. »

Dans l'étude, l'équipe des d'Azzo a examiné les moelles épinières de souris qui ont manqué du gène pour la bêta-galactosidase, l'enzyme manquant également chez les enfants avec le gangliosidosis GM1 et responsable de décomposer GM1. Les chercheurs ont trouvé sensiblement plus de cellules mourantes en moelles épinières de souris manquant le gène que chez les souris normales.

De plus, les chercheurs de St Judas ont étudié l'effet d'ajouter un grand nombre de GM1 aux fibroblastes embryonnaires murins appelés de cellules normales (souris) (MEFs), ainsi que des groupes de neurospheres appelés de cellules comme un nerf. Les chercheurs puis comparés le comportement de ces cellules avec cela des cellules qui étaient assimilées, sauf qu'eux ont manqué de la bêta-galactosidase, qui les a faites accumuler GM1. Indépendamment de si les chercheurs ont ajouté GM1 ou le GM1 accumulé à cause de la perte de bêta-galactosiadase, l'excès GM1 a entraîné l'épuisement du calcium de ce compartiment. Après la perte de calcium, les gènes responsables de l'UPR deviennent activés et entraînent éventuellement la mort cellulaire.

D'autres auteurs de ce travail sont Maria del P. Martin, Renata Sano, mamans de Yanjun, Linda Mann, Angela Ingrassia et Linda M. Hendershot (St Judas) ; et Éric D. Laywell et Dennis A. Steindler (université de la Floride, de Gainesville).

Ce travail a été supporté en partie par les instituts de la santé nationaux, l'Institut national du cancer, Phillip et Elizabeth bruts, la fondation d'Assisi de Memphis, et ALSAC. Le d'Azzo d'Alessandra retient une présidence dotée dans la génétique et la thérapie génique des fonds de bienfaisance de bijoutiers ; et Renata Sano était parrainé par l'agence gouvernementale brésilienne, CAPS.