La rottura di folding proteico causa il neurodegeneration, ritardo mentale

La capitalizzazione in eccesso in cellule cerebrali di una molecola grassa chiamata GM1-ganglioside (GM1) interrompe la piegatura delle proteine recentemente montate nelle loro forme adeguate, avviando la degenerazione del nervo ed il ritardo mentale in bambini.

Questa individuazione, dai ricercatori all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude, è pubblicata nell'emissione del 10 settembre della cella molecolare.

La malattia, chiamata gangliosidosis GM1, interrompe la funzione normale delle cellule cerebrali e le induce a autodistruggersi. La scoperta della st Jude offre la prova ben fondata per la causa del gangliosidosis GM1 in bambini.

Il gangliosidosis GM1 è disordini lysosomal di uno stoccaggio, una malattia ereditata in cui o più enzimi nei lisosomi sia difettoso. I lisosomi sono i centri di riciclaggio delle cellule, in cui le proteine, i grassi ed altre molecole sono ripartiti nei loro elementi di base, che poi sono riutilizzati per fare le nuove molecole.

Le malattie di stoccaggio di Lysosomal accadono quando i lisosomi mancano degli enzimi che devono eseguire le loro mansioni di riciclaggio, piombo alla capitalizzazione anormale delle molecole il lisosoma è supposto ripartire. Queste malattie sono responsabili della maggior parte dei casi severi di degenerazione del nervo e di ritardo mentale fra i bambini.

La scoperta identifica per la prima volta il reticolo endoplasmatico (ER) -- la fabbrica di trattamento della proteina delle cellule -- come la posizione delle reazioni biochimiche che piombo alla morte di cellula cerebrale in bambini con questa malattia.

“La nostra individuazione è emozionante perché i bambini con il gangliosidosis GM1 sono severamente commoventi e le loro prospettive sono misere,„ ha detto il d'Azzo di Alessandra, il Ph.D., il membro del dipartimento della st Jude della genetica e la biologia cellulare del tumore. “Ora che abbiamo una migliore comprensione di che cause il danno, noi può potere progettare i trattamenti che specificamente rimediano a questo problema. Se questa individuazione sostiene per altre malattie lysosomal di stoccaggio, l'impatto potrebbe essere particolarmente fruttuoso.„

GM1, un tipo di molecola grassa chiamato un lipido, è una componente critica dei neuroni normali. Ma quando la cella manca della beta-galattosidasi -- l'enzima stato necessario per la ripartizione ed il riciclaggio normali di GM1 -- questo lipido accumula e causa il gangliosidosis.

Finora, il meccanismo da cui l'eccesso GM1 nei lisosomi causa il gangliosidosis GM1 era sconosciuto. Il gruppo della st Jude ha dimostrato che l'accumulazione di GM1 nei lisosomi causa “un backup„ di questo lipido nel sito (ER) del reticolo endoplasmatico in cui le proteine profilatura nella loro forma adeguata. Questo eccesso GM1 causa lo svuotamento di calcio, di cui la concentrazione nel ER è critica per folding proteico adeguata. A sua volta, la capitalizzazione delle proteine spiegate o impropriamente profilatura avvia “la risposta spiegata della proteina„ (UPR) nella cella. Il UPR è la risposta di emergenza delle cellule alla capitalizzazione delle proteine difettose. Questa risposta tenta di rallentare o fermare la nuova produzione della proteina e di aumentare gli sforzi per correggere la piegatura delle proteine misfolded. Col passare del tempo, tuttavia, questa risposta di emergenza può non riuscire a fare fronte allo sforzo e la cella attiva un programma di autodistruggere e muore. Mentre sempre più le cellule cerebrali muoiono, il bambino soffre i sintomi del gangliosidosis GM1.

“Nessuno ha saputo che la cascata di UPR potrebbe essere avviata tramite capitalizzazione GM1 nel ER,„ ha detto Alessandra Tessitore, il Ph.D., precedentemente un tecnico senior della ricerca alla st Jude. “Questo che trova era inatteso e un punto importante nella ricerca di efficace trattamento per il gangliosidosis GM1.„

Nello studio, il gruppo dei d'Azzo ha esaminato i midolli spinali dei mouse che mancavano del gene per beta-galattosidasi, l'enzima anche che manca nei bambini con il gangliosidosis GM1 e responsabile della suddivisione del GM1. I ricercatori hanno trovato significantly more celle di morte in midolli spinali dei mouse che mancano il gene che in mouse normali.

Inoltre, i ricercatori della st Jude hanno studiato l'effetto di aggiunta del un gran numero GM1 alle celle normali chiamate (mouse) fibroblasti embrionali murini (MEFs) come pure i gruppi di celle del tipo di nervo hanno chiamato i neurospheres. I ricercatori poi hanno paragonato il comportamento di quelle celle a quello delle celle che erano simili, salvo che mancavano della beta-galattosidasi, che le ha indotte ad accumulare GM1. Indipendentemente da se i ricercatori hanno aggiunto GM1 o il GM1 accumulati a causa di perdita di beta-galactosiadase, l'eccesso GM1 ha causato lo svuotamento di calcio da questo compartimento. A seguito di perdita di calcio, i geni responsabili del UPR sono attivati e finalmente causano la morte delle cellule.

Altri autori di questo lavoro sono Maria del P. Martin, Renata Sano, Yanjun mA, Linda MANN, Angela Ingrassia e Linda M. Hendershot (st Jude); ed Eric D. Laywell e Dennis A. Steindler (università di Florida, di Gainesville).

Questo lavoro è stato supportato in parte dagli istituti della sanità nazionali, l'istituto nazionale contro il cancro, Phillip ed Elizabeth lordi, le fondamenta di Assisi di Memphis e ALSAC. Il d'Azzo di Alessandra tiene una presidenza dotata nella genetica e nella terapia genica dal fondo della carità dei gioiellieri; e Renata Sano è stato patrocinato dall'ente governativo brasiliano, CAPI.