O rompimento da dobradura de proteína causa o neurodegeneration, atraso mental

A acumulação adicional nos neurónios de uma molécula gorda chamada GM1-ganglioside (GM1) interrompe a dobradura de proteínas recentemente montadas em suas formas apropriadas, provocando a degeneração do nervo e o atraso mental nas crianças.

Este encontrar, dos investigador no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude, é publicado na introdução Sept. do 10 da pilha molecular.

A doença, chamada o gangliosidosis GM1, interrompe a função normal dos neurónios e faz com que destruam-se. A descoberta do St. Jude oferece o forte evidência para a causa do gangliosidosis GM1 nas crianças.

O gangliosidosis GM1 é as desordens lysosomal de um armazenamento, uma doença herdada em qual ou mais enzimas nos lisosomas seja defeituoso. Os lisosomas são os centros de recicl da pilha, onde as proteínas, as gorduras e outras moléculas são divididas em seus blocos de apartamentos básicos, que são reúso então para fazer moléculas novas.

As doenças do armazenamento de Lysosomal ocorrem quando os lisosomas faltam as enzimas que precisam de executar suas tarefas de recicl, conduzindo à acumulação anormal das moléculas o lisosoma é supor dividir. Estas doenças são responsáveis para a maioria de casos severos da degeneração do nervo e do atraso mental entre crianças.

A descoberta identifica pela primeira vez o segundo estômago endoplasmic (ER) -- a fábrica de processamento da proteína da pilha -- como o lugar das reacções bioquímicas que conduzem à morte de neurónio nas crianças com esta doença.

“Nosso encontrar é emocionante porque as crianças com o gangliosidosis GM1 são severamente afetadas e suas probabilidades são desânimos,” disse o d'Azzo de Alessandra, o Ph.D., o membro do departamento do St. Jude da genética e a biologia celular do tumor. “Agora que nós temos uma compreensão melhor de que causas o dano, nós pode poder projectar os tratamentos que remedeiam especificamente este problema. Se este encontrar guardara verdadeiro para outras doenças lysosomal do armazenamento, o impacto poderia ser especialmente frutuoso.”

GM1, um tipo de molécula gorda chamado um lipido, é um componente crítico dos neurônios normais. Mas quando a pilha faltar a beta-galactosidase -- a enzima necessário para a divisão e o recicl normais de GM1 -- este lipido acumula e causa o gangliosidosis.

Até aqui, o mecanismo por que o excesso GM1 nos lisosomas causa o gangliosidosis GM1 era desconhecido. A equipe do St. Jude demonstrou que o acúmulo de GM1 nos lisosomas causa um “apoio” deste lipido no local do segundo estômago (ER) endoplasmic onde as proteínas são dobradas em sua forma apropriada. Este excesso GM1 causa a prostração do cálcio, cuja a concentração no ER é crítica para a dobradura de proteína apropriada. Por sua vez, a acumulação de proteínas desdobradas ou impropriamente dobradas provoca “a resposta desdobrada da proteína” (UPR) na pilha. O UPR é a resposta de emergencia da pilha à acumulação de proteínas defeituosas. Esta resposta tenta retardar ou parar a produção nova da proteína e aumentar esforços para corrigir a dobradura de proteínas misfolded. Ao longo do tempo, contudo, esta resposta de emergencia pode não lida com o esforço, e a pilha activa um programa destruir-se e morre. Enquanto cada vez mais os neurónios morrem, a criança sofre os sintomas do gangliosidosis GM1.

“Ninguém soube que a cascata de UPR poderia ser provocada pela acumulação GM1 no ER,” disse Alessandra Tessitore, Ph.D., anteriormente um técnico superior da pesquisa em St. Jude. “Esta que encontra era inesperada e uma etapa importante na busca para um tratamento eficaz para o gangliosidosis GM1.”

No estudo, a equipe dos d'Azzo examinou as medulas espinais dos ratos que faltaram o gene para a beta-galactosidase, a enzima igualmente que falta nas crianças com o gangliosidosis GM1 e responsável para dividir GM1. Os investigador encontraram pilhas significativamente mais de morte em medulas espinais dos ratos que faltam o gene do que em ratos normais.

Além, os investigador do St. Jude estudaram o efeito de adicionar grandes quantidades de GM1 às pilhas normais chamadas (rato) fibroblasto embrionários murine (MEFs), assim como os grupos nervo-como de pilhas chamaram neurospheres. Os pesquisadores compararam então o comportamento daquelas pilhas com o aquele das pilhas que eram similares, salvo que faltaram a beta-galactosidase, que fez com que acumulassem GM1. Apesar de se os pesquisadores adicionaram GM1 ou o GM1 acumulados devido à perda de beta-galactosiadase, o excesso GM1 causou a prostração do cálcio deste compartimento. Depois da perda de cálcio, os genes responsáveis para o UPR tornam-se ativados e causam-se eventualmente a morte celular.

Outros autores deste trabalho são Maria del P. Martin, Renata Sano, Yanjun miliampère, Linda Mann, Angela Ingrassia e Linda M. Hendershot (St. Jude); e Eric D. Laywell e Dennis A. Steindler (universidade de Florida, de Gainesville).

Este trabalho foi apoiado na parte pelos institutos de saúde nacionais, o instituto nacional para o cancro, Phillip e Elizabeth brutos, a fundação de Assisi de Memphis, e ALSAC. O d'Azzo de Alessandra guardara uma cadeira dotada na genética e na terapia genética do fundo da caridade dos joalheiro; e Renata Sano foi patrocinado pela agência governamental brasileira, CABOS.