Demande de règlement potentielle de cellules souche pour des rétinites pigmentaires et d'autres dégénérescences rétiniennes

Une équipe de recherche de The Scripps Research Institute pouvait préserver le fonctionnement visuel chez les souris qui ont été génétiquement prédisposées à développer une maladie dégénérative profonde qui détruit leurs rétines.

L'équipe a injecté les cellules souche moelle-dérivées par os adulte des souris ou les êtres humains dans l'arrière des yeux de souris à un stade de développement approprié et à ces injections ont spectaculaire raccourci la dégénérescence rétinienne. Dans la dernière édition du tourillon de l'investigation clinique, l'équipe prouve que les yeux traités des souris, si comparés aux yeux non traités semblables, ont eu un réseau vasculaire rétinien complet normal, avait sensiblement amélioré le tissu rétinien, et avait répondu à la lumière.

« Les découvertes étonnantes par le M. Friedlander et collègues déterminent un paradigme spectaculaire neuf pour comprendre et potentiellement traitant les maladies dégénératives rétiniennes utilisant une approche cellulaire, » dit Paul A. Sieving, M.D., Ph.D., le directeur de l'institut national d'oeil, instituts de la santé nationaux. La « détermination du mécanisme précis de ce sauvetage communiqué par les cellules présente un défi passionnant de recherches et est une haute priorité pour l'institut. »

Cette approche pourrait potentiellement être employée pour traiter les troubles de la rétine qui ont la dégénérescence vasculaire et neuronale. De tels troubles rétiniens dégénératifs hérités sont connus collectivement comme rétinites pigmentaires. Selon l'institut national d'oeil, plus de 100.000 Américains souffrent de la rétinite pigmentaire, qui est provoquée par plus de 100 mutations génétiques différentes.

« Pour des patients avec des rétinites pigmentaires, ceci peut être énormément important, » dit Martin Friedlander, M.D., le Ph.D., qui a abouti l'étude. « Dans la souris, nous avons employé la souris et les cellules humaines pour préserver l'architecture vasculaire et neuronale presque normale de la rétine dans un modèle de la maladie qui montre normalement la dégénérescence profonde. Notre espoir est que si ces résultats traduisent en êtres humains avec la maladie, nous pourrions mettre à jour la visibilité pour ces patients plus longtemps. »

Actuel, il n'y a aucune voie de soigner des patients avec des rétinites pigmentaires et aucune voie de ralentir même la maladie, n'indique Friedlander, qui est un professeur agrégé dans le service de la biologie cellulaire et le responsable du service de rétine dans la Division de l'ophthalmologie, service de chirurgie, à la clinique de Scripps. Friedlander a eu un programme de recherche de longue date rechercher des voies neuves et meilleures de traiter des maladies oculaires telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge, la rétinopathie diabétique, et les rétinites pigmentaires. Il y a quatre ans plusieurs membres de son groupe, y compris Atsushi Otani, M.D., Ph.D., et Michael Dorrell, Ph.D., ont commencé à explorer l'installation potentielle des cellules souche moelle-dérivées par os adulte pour la demande de règlement de ces troubles, et une suite d'études publiées au cours des trois dernières années a confirmé qu'une telle approche peut être utile scientifiquement et cliniquement.

La clavette à traiter des rétinites pigmentaires

La rétine est apparentée à une prolonge du cerveau dans l'arrière de l'oeil. C'est une couche des vaisseaux sanguins et du tissu nerveux que des panneaux environ deux-tiers de l'arrière du globe oculaire et est branché au cerveau par le nerf optique. Son but principal est de capter la lumière et de transduce ces caractères indicateurs d'examen médical dans les signes électriques, qu'il envoie alors à l'arrière du cerveau où les signes sensoriels sont interprétés dans l'expérience visuelle.

Les rétines contiennent un certain nombre de cellules spécialisées, y compris les tiges et les cônes, qui captent la lumière et envoient les signes électriques au cerveau, et les cellules glial de support. La rétine a également un réseau vasculaire-un considérable à maille fine des vaisseaux sanguins formés dans le troisième trimestre de la gestation humaine et pendant le premier mois après la naissance chez les souris par des cellules endothéliales, les vaisseaux sanguins principaux de garniture de type de cellules.

Chez les souris normales, ces vaisseaux sanguins rétiniens forment pendant les trois premières à quatre semaines après la naissance et fournissent le sang aux deux-tiers intérieurs de la rétine. Chez les souris qui sont prédisposées à développer la maladie oculaire rétinienne, la couche extérieure de la rétine contenant les tiges et des cônes ainsi que d'autres couches neuronales dégénérés dans quelques semaines après la naissance. La majeure partie de la mort cellulaire se produit par l'apoptose, ou la mort cellulaire programmée. Les vaisseaux sanguins rétiniens sont présents dans trois couches, et dans le modèle de la dégénérescence rétinienne les deux couches plus profondes de vaisseau rétinien se dégénèrent complet par environ un mois après la naissance.

Chez l'homme avec des rétinites pigmentaires, un procédé très assimilé se produit, et ceci mène à la perte de vision profonde et à la cécité éventuelle. La maladie commence comme héméralopie graduelle et perte graduelle de visibilité périphérique, et elle aboutit éventuellement à compléter la vision télescopique ou la cécité dans certains cas totale.

Plus de 100 types différents de mutations géniques ont été documentés qui mènent à cette dégénérescence de la rétine, et environ une dans chaque 3.500 personnes souffrent de la perte de visibilité provoquée par des rétinites pigmentaires.

Mais au moins chez les souris, Friendlander et ses collègues ont constaté que la cécité peut être évitée en injectant les cellules souche moelle-dérivées par os adulte dans l'arrière de l'oeil.

Un genre neuf de protection

L'approche fondamentale du groupe commence par sélecter ce qui sont les cellules souche négatives de lignée appelée de la moelle osseuse. Les cellules souche adultes de moelle osseuse sont « pluripotent » et ont le potentiel de se développer en un certain nombre de différents types de cellules, tels que des hématies, des plaquettes, ou des globules blancs. Les cellules souche négatives de lignée ont la capacité, notamment, du type principal étant de cellules-le endothéliales de cellule qui raye les vaisseaux sanguins du fuselage.

Friedlander et ses collègues ont constaté que les cellules souche négatives de lignée, une fois injectées dans l'oeil de souris, localiseraient à un type d'astrocytes appelés de cellules glial en forme d'étoile de support. Pendant le développement humain prénatal, les astrocytes guident des cellules endothéliales dans la place où ils peuvent proliférer et former des vaisseaux sanguins.

Plus tard dans la durée, dans certaines circonstances, les astrocytes proliféreront et peuvent faire la même chose, agissant en tant que radiophares pour amener les cellules souche au réseau vasculaire rétinien. Ces cellules souche ont été guidées par les astrocytes rétiniens au réseau vasculaire derrière l'oeil. Là certains ont été comportés au réseau vasculaire tandis que d'autres reprenaient des positions très étroitement dans les vaisseaux sanguins ; les deux pouvaient à survivre-dans le fait, elles ont semblé être protégés contre la mort.

Une fois aux sites du réseau vasculaire rétinien, les cellules souche fourniraient une action protectrice, sauvant et stabilisant les vaisseaux rétiniens quand elles se dégénéreraient autrement.

De manière significative, les cellules souche injectées ont protégé les neurones rétiniens contre la mort en même temps. La protection neuronale a semblé être spécifique pour les cônes, les types de photorécepteurs trouvés principalement dans le macula humain, le centre de la rétine responsable de la fin, ou de l'affichage, visibilité.

Friedlander et ses collègues ont vérifié la base moléculaire de ce procédé. Il s'avère que ces cellules souche sont chargées avec un type de protéine connu sous le nom de « protéines de choc de la chaleur. »

Ces cellules sont tri des sapeurs-pompiers pareils, dit Friedlander. Elles sont protégées contre l'apoptose la manière dont un sapeur-pompier est protégé contre la chaleur et des flammes par les trains spécialisés. Et les cellules souche étendent leur protection aux cellules environnantes de la rétine, beaucoup comme un sapeur-pompier, en protégeant une position, pourrait protéger une zone entière d'une construction brûlante.

Une fois à l'intérieur de la rétine, ces cellules souche produisent leurs protéines de choc de la chaleur et incitent probablement d'autres cellules à les produire aussi bien, de ce fait évitant la dégénérescence rétinienne et vasculaire normalement observée dans des modèles de cette souris des rétinites pigmentaires.

La prochaine opération, indique Friedlander, serait de réaliser des études précliniques complémentaires visées déterminant le dosage et les toxicités possibles d'une demande de règlement basée sur cette recherche et puis prenant l'approche dans des tests cliniques.

« Le paradigme clinique est nouveau et, franchement, nous avons été très étonnés aux résultats, » dit Friedlander. « Nos caractéristiques dans deux modèles de souris de dégénérescence rétinienne proposent qu'il puisse être possible d'employer les greffes de cellule souche moelle-dérivées par os autologue pour fournir vasculo- et une action protectrice neurotrophic spectaculaire dans un grand choix de maladies dégénératives rétiniennes comprenant RP et dégénérescence maculaire. »

Cependant, avertit Friendlander, aussi d'une manière encourageante que c'est qu'elles pouvaient réaliser le même effet de sauvetage chez les souris avec les cellules humaines de moelle osseuse, la technique est toujours une certaine distance des cliniques. Au moment où, Friedlander et ses collègues continuent leurs efforts avec les cellules souche moelle-dérivées par os humain.

« Ces cellules sont vraiment remarquables et constituent une base de raisonnement pour l'usage des approches reconstructives vasculaires dans la demande de règlement des maladies dans lesquelles le réseau vasculaire endogène est sujet à la dégénérescence ou à la panne, » il dit. « Puisque la plupart des maladies qui entraînent la perte visuelle profonde ont des anomalies dans le réseau vasculaire, l'application clinique potentielle de cette approche est tout à fait grande. »

L'article « sauvetage de recherches de la dégénérescence rétinienne par les cellules souche hématopoïétiques négatives intravitreally injectées de lignée moelle-dérivées par os adulte » a été écrit par Atsushi Otani, Michael Ian Dorrell, Karen plus aimable, Stacey K. Moreno, Steven Nusinowitz, Eyal Banin, John Heckenlively, et Martin Friedlander et apparaît dans l'édition du 15 septembre 2004 du tourillon de l'investigation clinique. L'article de JCI peut être consulté chez http://www.jci.org.