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Remarques de protéine aux objectifs de médicament anticancéreux

Un seul arrière à une extrémité d'une protéine Ubc12 appelé stabilise un atelier moléculaire qui rassemble les « cellules de sur-contact » utilisées pour accélérer la réplication de cellules. Cette conclusion, par des chercheurs à l'hôpital des recherches des enfants de St Judas, est publiée en ligne par la nature de tourillon structurelle et biologie moléculaire (NSMB).

La découverte de la structure exacte de l'arrière et son rôle dans des prises de réplication de cellules promettent que les chercheurs peuvent développer les types neufs de médicaments visant l'arrière ou l'atelier lui-même, arrêtant la multiplication non restreinte des cellules cancéreuses.

L'étude prouve également qu'un léger changement d'une structure courante parmi beaucoup d'enzymes effectuant les fonctions assimilées peut produire une enzyme neuve avec une seule activité.

Les chercheurs de St Judas enregistrent que l'influence stabilisante de l'arrière de protéine d'Ubc12 est basée sur sa capacité de se nicher dans une incision de la molécule plus grande APPBP1-UBA3 appelé. Ces deux protéines, également connues par la nomination de sténographie d'E2 (Ubc12) et d'E1 (APPBP1-UBA3), coopèrent les uns avec les autres à former un atelier où « sur le contact » qui accélère la cellule que la réplication est pavée en cailloutis ensemble.

L'atelier effectue le contact en joignant une balise NEDD8 appelé avec son « objectif » une molécule Cul1 appelé. NEDD8 modifie alors Cul1, le faisant régler hors d'une cascade de réactions biochimiques qui élimine la réplication de réglage de cellules de frein moléculaire. Faute de ce frein, la réplication de cellules accélère, et si laissé non réprimé, pourrait entraîner le cancer.

Jusqu'ici, le fonctionnement de l'arrière E2 était inconnu, selon Brenda Schulman, Ph.D., un membre auxiliaire de la biologie de génétique et de cellule tumorale de St Judas et des services de biologie structurels. Schulman est auteur supérieur de l'état de NSMB.

L'étude actuelle prouve que l'arrière d'E2 joue un rôle essentiel dans une série de transferts dans lesquels NEDD8 réussit d'une enzyme à l'autre. D'abord, l'arrière d'E2 aide la bride E2 sur E1. Cela permet à E1 d'activer NEDD8 par un adenylation appelé de processus (mettant une molécule appelée un groupe de « adényl » sur la fin de NEDD8). Juste après activer NEDD8, E1 forme une liaison chimique avec cette protéine. E1 transfère alors NEDD8 à E2. En conclusion, E2 transfère NEDD8 à l'enzyme E3, qui complète la fonction de l'atelier en grippant NEDD8 à Cul1.

« Ce procédé par étages exige que toutes les molécules soient rassemblées d'une façon spécifique ainsi les réactions peuvent avoir lieu rapidement, » Schulman a dit. « Qui est où l'arrière E2 entre dans le jeu. La forme et l'emplacement de l'arrière d'E2 l'effectuent parfaitement adapté à entraîner E1 près de NEDD8 ainsi ces deux protéines peuvent rapidement gripper entre eux et commencer le procédé d'assembler en circuit le contact. »

La capacité de l'atelier d'assembler rapidement le contact est allumée importante parce qu'elle réfléchit le besoin des cellules de pouvoir réagir vite à un environnement en cours d'évolution, selon Martine Roussel, Ph.D., membre de génétique de St Judas et de biologie de cellule tumorale et un auteur du papier.

Les « cellules doivent pouvoir répondre rapidement aux exigences de changement et des caractères indicateurs de leurs environnements internes et externes, » Roussel a dit. « Souvent, la meilleure voie de répondre rapidement est pour que la cellule modifie une protéine particulière qui existe déjà, plutôt que prennent le temps d'effectuer un neuf. Une fois que modifiée, la protéine existante devient active et peut rapidement régler hors d'une cascade spécifique de réactions biochimiques qui remplit un fonctionnement spécifique dans la cellule. »

Les enzymes E1, E2 et E3 qui composent l'atelier qui prépare NEDD8 pour modifier Cul1 sont des variations d'une famille plus nombreuse des enzymes assimilées, selon les chercheurs. Ces autres enzymes font partie de la soi-disant voie d'ubiquitine qui met les balises moléculaires sur des protéines pour signaler qu'elles devraient être détruites. La voie d'ubiquitine a des douzaines de différents types d'enzymes E2, de centaines de différents types d'enzymes E3 et de milliers de différents objectifs. L'atelier NEDD8, cependant, a seulement un E2 et quelques enzymes E3, et NEDD8 lui-même a seulement quelques molécules-cible.

« Le nombre limité d'objectifs que NEDD8 a malgré le fait que son E1, le sembler des enzymes E2 et E3 infiniment comme ceux de la voie d'ubiquitine effectue la découverte de l'arrière E2 intriguant, » a indiqué Danny T. Huang, Ph.D., un boursier post-doctoral de St Judas et le premier auteur du papier. « Bien que la majeure partie de l'E2 qui grippe avec E1 et NEDD8 ressemble à n'importe quel autre E2, son arrière prépare cette enzyme seule. »

L'arrière de l'E2 qui grippe à NEDD8 et à la voie l'arrière retient E2 sur E1 donnent à cet atelier une forme différente que celle dans la voie d'ubiquitine. La légère modification dans la forme limite cet atelier fonctionnant seulement avec NEDD8 et NEDD8 peu d'objectifs.

En connaissant la forme et le fonctionnement exact de l'arrière E2 et l'incision le long d'E1 que l'arrière s'insère dans effectuez à ces structures les objectifs potentiels pour les médicaments neufs.

« Les médicaments nouveaux qui sont conçus pour perturber l'arrière, l'incision ou les deux pourraient bloquer la capacité de la voie NEDD8 d'accélérer la réplication des cellules cancéreuses. »

La vaste étude a exigé d'un grand choix de techniques de taquiner à part la structure constituée par l'adhérence de l'arrière E2 à E1. Par exemple, l'équipe de St Judas a montré que cela effacer l'arrière d'E2 gêne de manière significative la capacité d'E2 de transférer NEDD8 à Cul1, et bloque sa capacité de piloter la prolifération cellulaire. Ceci a expliqué le rôle majeur joué par cette seule protéine.

De plus, utilisant des techniques de cristallographie de rayon X, Schulman a cristallisé des échantillons des protéines métallisées et les a bombardées avec un faisceau des rayons X. Il a alors employé les configurations constituées par la diffraction des faisceaux hors des cristaux pour produire des images générées par ordinateur et en trois dimensions de la forme des protéines métallisées.

Cependant, les images de la structure produite utilisant la cristallographie de rayon X n'ont pas fourni des vues détaillées de la moitié des différents synthons acides aminés composant l'arrière de protéine. Ce problème a été surmonté utilisant une technique particulièrement développée par Robert Cassell, un spécialiste macromoléculaire III au centre de St Judas Hartwell pour la biotechnologie et la bio-informatique. En substituant une sélénométhionine appelée de molécule au lieu de certains acides aminés dans l'arrière E2, il a modifié la structure de la combinaison E1-E2 de telle manière que les études de cristallographie de rayon X aient pu produire des images de la découverte essentielle de structure-un entière d'arrière qui a permis la pleine compréhension du rôle la présente partie de jeux E2 dans la voie NEDD8.

D'autres auteurs du papier sont David Miller, Rose Mathew (St Judas) et James M. Holton (laboratoire national de Lawrence Berkeley, Université de Californie, Berkeley).

Ce travail a été supporté en partie par les instituts nationaux de la santé, d'un faisceau de centre de lutte contre le cancer d'Institut national du cancer Grant, du Ministère de la Défense, d'une concession de Philip et d'Elizabeth bruts, d'un chercheur de banc dans la récompense des sciences biomédicales (Brenda Schulman), d'une camaraderie spéciale de St Judas (David Miller) et d'ALSAC.