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Punti della proteina agli obiettivi anticancro della droga

Una coda unica ad un'estremità di una proteina chiamata Ubc12 stabilizza un laboratorio molecolare che monta “le celle dell'su opzione„ usate per accelerare la replica delle cellule. Questa individuazione, dai ricercatori all'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude, è pubblicata online dalla biologia strutturale & molecolare della natura del giornale (NSMB).

La scoperta della struttura esatta della coda ed il suo ruolo nelle tenute della replica delle cellule promettono che i ricercatori possono sviluppare i nuovi tipi di droghe che mirano alla coda o al laboratorio stessa, spegnenti la moltiplicazione libera delle cellule tumorali.

Lo studio egualmente indica che un leggero cambiamento in una struttura comune fra molti enzimi che eseguono i simili processi può creare un nuovo enzima con un'attività unica.

I ricercatori della st Jude riferiscono che l'influenza di stabilizzazione della coda della proteina di Ubc12 è basata sulla sua capacità di accoccolarsi all'interno di una scanalatura di più grande molecola chiamata APPBP1-UBA3. Queste due proteine, anche conosciute dalla designazione di stenografia di E2 (Ubc12) e di E1 (APPBP1-UBA3), cooperano a vicenda per formare un laboratorio dove “sull'opzione„ che accelera la cella che la replica cobbled insieme.

Il laboratorio fa l'opzione collegando un tag chiamato NEDD8 con il suo “obiettivo„ una molecola chiamato Cul1. NEDD8 poi modifica Cul1, inducente lo a provocare una cascata delle reazioni biochimiche che elimina la replica gestente delle cellule del freno molecolare. In assenza di questo freno, la replica delle cellule accelera e se lasciato incontrollato, potesse causare il cancro.

Finora, la funzione della coda E2 era sconosciuta, secondo Brenda Schulman, il Ph.D., un membro di aiuto della biologia cellulare della genetica e del tumore della st Jude e dei dipartimenti di biologia strutturali. Schulman è autore senior del rapporto di NSMB.

Lo studio corrente indica che la coda di E2 svolge un ruolo cruciale in una serie di a mano-offs in quale NEDD8 passa da un enzima ad un altro. In primo luogo, la coda di E2 aiuta il morsetto E2 su E1. Che permette che E1 attivi NEDD8 con un trattamento ha chiamato il adenylation (che mette una molecola ha chiamato un gruppo “dell'adenile„ sulla conclusione di NEDD8). Subito dopo dell'attivazione del NEDD8, E1 forma un legame chimico con questa proteina. E1 poi trasferisce NEDD8 a E2. Per concludere, E2 trasferisce NEDD8 all'enzima E3, che completa il processo del laboratorio legando NEDD8 a Cul1.

“Questo trattamento graduale richiede che tutte le molecole siano riunite in un modo specifico in modo dalle reazioni possano avere luogo rapidamente,„ Schulman ha detto. “Che è dove la coda E2 entra in gioco. La forma e la posizione della coda di E2 la fanno adatta perfettamente per l'estrazione del E1 vicino a NEDD8 in modo da quelle due proteine possono legare rapido l'un l'altro e cominciare il trattamento di montaggio sopra della commutazione.„

La capacità del laboratorio di montare rapidamente sopra la commutazione è importante perché riflette la necessità per le celle di potere da reagire rapidamente a in corso d'evoluzione, secondo Martine Roussel, Ph.D., membro della genetica della st Jude e della biologia cellulare del tumore e un autore del documento.

“Le celle devono potere rispondere rapidamente alle esigenze mutevoli ed indicazioni dei loro ambienti interni ed esterni,„ Roussel ha detto. “Spesso, il migliore modo rispondere rapido è affinchè la cella modifichi una proteina particolare che già esiste, piuttosto di tempo fare un nuovo. Una volta che modificata, la proteina attuale si trasforma in in attivo e può provocare rapidamente una cascata specifica delle reazioni biochimiche che esegue una funzione specifica nella cella.„

Gli enzimi E1, E2 e E3 che compongono il laboratorio che prepara NEDD8 per modificare Cul1 sono le variazioni di più grande famiglia di simili enzimi, secondo i ricercatori. Questi altri enzimi fa parte di cosiddetta via di ubiquitin che mette i tag molecolari sulle proteine per segnalare che dovrebbero distruggersi. La via di ubiquitin ha dozzine di tipi differenti di enzimi E2, le centinaia di tipi differenti di enzimi E3 e migliaia di obiettivi differenti. Il laboratorio NEDD8, tuttavia, ha soltanto un E2 ed alcuni enzimi E3 e NEDD8 stesso ha soltanto alcune molecole dell'obiettivo.

“Il numero limitato degli obiettivi che NEDD8 ha malgrado il fatto che il suo E1, l'assomigliare degli enzimi E2 e E3 molto a quelli della via di ubiquitin fa la scoperta della coda E2 che intriga,„ ha detto Danny T. Huang, Ph.D., un collega postdottorale della st Jude e primo autore del documento. “Sebbene la maggior parte del E2 che lega con E1 e NEDD8 assomigli a qualunque altro E2, la sua coda prepara questo enzima unico.„

La coda del E2 che lega a NEDD8 ed al modo la coda tiene E2 su E1 dà a questo laboratorio una forma differente che quelle nella via di ubiquitin. La leggera modifica nella forma limita questo laboratorio che lavora soltanto con NEDD8 e NEDD8 pochi obiettivi.

Conoscendo la forma e la funzione esatta della coda E2 e la scanalatura lungo E1 che la coda inserisce in renda a queste strutture gli obiettivi potenziali per le nuove droghe.

“Le droghe novelle che sono destinate per interrompere la coda, la scanalatura o entrambe potrebbero bloccare la capacità della via NEDD8 di accelerare la replica delle cellule tumorali.„

L'esteso studio ha richiesto varie tecniche di prendere in giro a parte la struttura costituita dal legame della coda E2 a E1. Per esempio, il gruppo della st Jude ha mostrato che quello cancellare la coda da E2 significativamente ostacola la capacità di E2 di trasferire NEDD8 a Cul1 e blocca la sua capacità di determinare la proliferazione delle cellule. Ciò ha dimostrato il ruolo importante svolto da questa proteina unica.

Inoltre, facendo uso delle tecniche di cristallografia a raggi x, Schulman ha cristallizzato i campioni delle proteine tenute da adesivo e le ha bombardate con un raggio dei raggi x. Poi ha usato i reticoli costituiti dalla diffrazione dei raggi fuori dai cristalli per creare le immagini generate da computer e tridimensionali della forma delle proteine tenute da adesivo.

Tuttavia, le immagini della struttura creata facendo uso di cristallografia a raggi x non sono riuscito a fornire le visualizzazioni dettagliate della metà di diverse particelle elementari dell'amminoacido che compongono la coda della proteina. Questo problema è stato superato facendo uso di una tecnica sviluppata specialmente da Robert Cassell, uno specialista macromolecolare III nel centro della st Jude Hartwell per biotecnologia e bioinformatica. Sostituendo una molecola chiamata selenometionina invece di determinati amminoacidi nella coda E2, ha modificato la struttura di combinazione E1-E2 in tal modo che gli studi di cristallografia a raggi x potevano produrre le immagini dell'innovazione cruciale dell'intera struttura-un della coda che ha permesso la comprensione completa del ruolo questa parte dei giochi E2 nella via NEDD8.

Altri autori del documento sono David Miller, Rosa Mathew (st Jude) e James M. Holton (laboratorio nazionale di Lawrence Berkeley, università di California, Berkeley).

Questo lavoro è stato supportato in parte dagli istituti nazionali di salubrità, di una memoria concentrare Grant del Cancro dell'istituto nazionale contro il cancro, del dipartimento della difesa, di una concessione da Philip e da Elizabeth lordi, di uno studioso del banco di chiesa nel premio di scienze biomediche (Brenda Schulman), di un'amicizia speciale della st Jude (David Miller) e di ALSAC.