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Puntos de la proteína a los objetivos anticáncer de la droga

Una cola única en un extremo de una proteína llamada Ubc12 estabiliza un taller molecular que monte las “células del en-interruptor” usadas para acelerar la réplica de la célula. El este encontrar, por los investigadores en el hospital de la investigación de los niños del St. Jude, es publicado en línea por la biología estructural y molecular de la naturaleza del gorrón (NSMB).

El descubrimiento de la estructura exacta de la cola y su papel en asimientos de la réplica de la célula prometen que los investigadores pueden desarrollar los nuevos tipos de drogas que apuntan la cola o el taller sí mismo, apagando la multiplicación libre de células cancerosas.

El estudio también muestra que un cambio ligero en una estructura común entre muchas enzimas que realizan trabajos similares puede crear una nueva enzima con una actividad única.

Los investigadores del St. Jude denuncian que la influencia que se estabiliza de la cola de la proteína de Ubc12 está basada en su capacidad de acurrucarse dentro de una ranura de la molécula más grande llamada APPBP1-UBA3. Estas dos proteínas, también sabidas por la designación de la taquigrafía de E2 (Ubc12) y de E1 (APPBP1-UBA3), cooperan con uno a para formar un taller donde “en el interruptor” que acelera la réplica de la célula cobbled junto.

El taller hace el interruptor conectando una etiqueta llamada NEDD8 a su “objetivo” una molécula llamado Cul1. NEDD8 entonces modifica Cul1, haciéndolo fijar de una cascada de reacciones bioquímicas que elimine la réplica de la célula del freno que controla molecular. En ausencia de este freno, la réplica de la célula acelera, y si estuvo ido desenfrenado, podría causar el cáncer.

Hasta ahora, la función de la cola E2 era desconocida, según Brenda Schulman, Ph.D., pieza auxiliar de la biología celular de la genética y del tumor del St. Jude y de los departamentos de biología estructurales. Schulman es autor mayor del parte de NSMB.

El estudio actual muestra que la cola de E2 desempeña un papel crucial en una serie de la mano-offs en la cual NEDD8 pasa a partir de una enzima a otra. Primero, la cola de E2 ayuda a la abrazadera E2 sobre E1. Que permite que E1 active NEDD8 con un proceso llamó el adenylation (que ponía una molécula llamó un grupo del “adenil” sobre el final de NEDD8). Inmediatamente después de activar NEDD8, E1 forma un vínculo químico con esta proteína. E1 entonces transfiere NEDD8 a E2. Finalmente, E2 transfiere NEDD8 a la enzima E3, que termina el trabajo del taller atando NEDD8 a Cul1.

“Este proceso gradual requiere que todas las moléculas estén reunidas de una manera específica así que las reacciones pueden ocurrir rápidamente,” a Schulman dijo. “Que es donde la cola E2 entra en el juego. La forma y la situación de la cola de E2 la hacen adecuada perfectamente para drenar E1 cerca de NEDD8 así que esas dos proteínas pueden atar rápidamente el uno al otro y comenzar el proceso de montar conectado el interruptor.”

La capacidad del taller de montar rápidamente prendido el interruptor está importante porque refleja la necesidad de células de poder reaccionar rápidamente a un ambiente cambiante, según Martine Roussel, Ph.D., pieza de la genética del St. Jude y de la biología celular del tumor y autor del papel.

Las “células deben poder responder rápidamente a las demandas de cambio y las señales de entrada de sus ambientes internos y externos,” Roussel dijo. “A menudo, la mejor manera de responder rápidamente está para que la célula modifique una proteína determinada que exista ya, bastante que la época de hacer un nuevo. Una vez que está modificada, la proteína existente se convierte en active y puede fijar rápidamente de una cascada específica de reacciones bioquímicas que realice una función específica en la célula.”

Las enzimas E1, E2 y E3 que componen el taller que prepara NEDD8 para modificar Cul1 son variaciones de una familia más grande de enzimas similares, según los investigadores. Estas otras enzimas son parte del supuesto camino del ubiquitin que pone etiquetas moleculares en las proteínas para hacer señales que deben ser destruidas. El camino del ubiquitin tiene docenas de diversos tipos de las enzimas E2, de centenares de diversos tipos de las enzimas E3 y de millares de diversos objetivos. El taller NEDD8, sin embargo, tiene solamente un E2 y algunas enzimas E3, y NEDD8 sí mismo tiene solamente algunas moléculas del objetivo.

“El número limitado de objetivos que NEDD8 tiene a pesar de que su E1, el parecer de las enzimas E2 y E3 mucho los del camino del ubiquitin hace el descubrimiento de la cola E2 que intriga,” dijo a Danny T. Huang, Ph.D., becario postdoctoral del St. Jude y primer autor del papel. “Aunque la mayor parte del E2 que ata con E1 y NEDD8 parece cualquier otro E2, su cola hace esta enzima única.”

La cola del E2 que ata a NEDD8 y a la manera la cola espera E2 sobre E1 da a este taller una diversa forma que las que está en el camino del ubiquitin. La modificación ligera en forma limita este taller que trabaja solamente con NEDD8 y NEDD8 pocos objetivos.

Conociendo la forma y la función exacta de la cola E2 y la ranura a lo largo de E1 que la cola ajusta en haga estos objetivos potenciales de las estructuras para las nuevas drogas.

Las “drogas nuevas que se diseñan para romper la cola, la ranura o ambas pudieron cegar la capacidad del camino NEDD8 de acelerar la réplica de células cancerosas.”

El estudio extenso requirió una variedad de técnicas tomar el pelo aparte la estructura formada por la vinculación de la cola E2 a E1. Por ejemplo, las personas del St. Jude mostraron que eso suprimir la cola de E2 importante obstaculiza la capacidad de E2 de transferir NEDD8 a Cul1, y que ciega su capacidad de impulsar la proliferación de célula. Esto demostró el papel importante desempeñado por esta proteína única.

Además, usando técnicas de la cristalografía de la radiografía, Schulman cristalizó las muestras de las proteínas bajo fianza y las bombardeó con un haz de radiografías. Ella entonces utilizó las configuraciones formadas por la difracción de los haces de los cristales para crear las imágenes generadas por ordenador, tridimensionales de la forma de las proteínas bajo fianza.

Sin embargo, las imágenes de la estructura creada usando la cristalografía de la radiografía no pudieron ofrecer vistas detalladas de la mitad de los bloques huecos del aminoácido individual que componían la cola de la proteína. Este problema fue superado usando una técnica desarrollada especialmente por Roberto Cassell, especialista macromolecular III en el centro del St. Jude Hartwell para la biotecnología y la bioinformática. Substituyendo una molécula llamada selenometionina en lugar de ciertos aminoácidos en la cola E2, él modificó la estructura de la combinación E1-E2 de una manera tal que los estudios de la cristalografía de la radiografía pudieran producir imágenes de la ruptura crucial de la estructura-uno entera de la cola que permiso la comprensión completa del papel esta parte de los juegos E2 en el camino NEDD8.

Otros autores del papel son David Miller, Rose Mathew (St. Jude) y James M. Holton (laboratorio nacional de Lorenzo Berkeley, Universidad de California, Berkeley).

Este trabajo fue soportado en parte por los institutos nacionales de la salud, de una base de centro Grant del cáncer del Instituto Nacional del Cáncer, del Departamento de Defensa, de una concesión de Philip y de Elizabeth gruesos, de un escolar del banco en la recompensa de las ciencias biomédicas (Brenda Schulman), de una beca especial del St. Jude (David Miller) y de ALSAC.