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Le vaccin de cancer basé sur des bactéries de listeria se montre prometteur

Un vaccin expérimental de cancer utilisant les bactéries defanged de listeria montre la promesse grande dans les études des animaux, traitant avec succès les cancers neufs qui ont écarté dans les poumons des souris.

L'étude de souris, rapportée dans la question septembre de 21 des démarches de tourillon de l'académie nationale des sciences par des scientifiques chez Cerus Corp. dans l'accord, Californie, utilise les bactéries génétiquement conçues d'un listeria basées sur une tension produite par le co-auteur et l'Université de Californie, Berkeley, microbiologiste Daniel Portnoy. Maintenu à flot par la réussite du vaccin neuf de cancer, les scientifiques de Cerus maintenant orientent pour des essais humains.

Cerus espère éventuel employer le vaccin génétiquement conçu de listeria pour viser des cancers tels que le cancer pancréatique et ovarien, et probablement la leucémie et les tumeurs solides variées.

Lors de présenter une cellule, la bactérie de listeria succède les machines cellulaires et établit un traîneau propulse-fusée qui les actionne hors de la cellule et dans des des autres, écartant l'infection.

Les bactéries de listeria sont les véhicules seulement efficaces pour un vaccin de cancer, Portnoy a dit, parce que les bactéries incitent une réaction « innée » intense des antigènes de cancer de système immunitaire et en même temps de mouchard dans des cellules pour stimuler de façon optimale une réaction immunitaire « acquise » efficace. Ensemble, ces deux armes indépendantes du système immunitaire humain peuvent livrer un perforateur d'une-deux aux cellules cancéreuses. Les antigènes sont comme une alerte à un taureau - ils tirent une crise des cellules du système immunitaire - mais la force de la réaction immunitaire dépend de la façon dont l'indicateur est ondulé.

« Ce traitement immunisé emploie les bactéries qui induisent l'inflammation et une réaction immunitaire aux antigènes spécifiques de tumeur, » qui a ensemble heurté la tumeur avec les produits chimiques antitumoraux généralisés, tels que l'interféron et le facteur de nécrose tumorale, ainsi que les lymphocytes T activés qui attaquent et détruisent la tumeur, Portnoy a dit. Le « Listeria est le meilleur parasite jusqu'ici pour induire cette réaction. Avec le listeria, inné et l'immunité acquise fonctionnez en concert. »

Portnoy, un professeur de moléculaire et de biologie cellulaire et de santé publique et d'un membre de l'initiative des sciences de la santé d'Uc Berkeley, a recensé les gènes dans le listeria qui l'effectuent virulent et, avec des scientifiques de Cerus, assommé leur. Les bactéries modifiées enflamment une véritable réaction immunitaire « innée » chez les souris vaccinées, mais avec un mille-pli moins de toxicité que les bactéries sauvages.

Cerus a alors pris le listeria génétiquement conçu et a inséré des antigènes de cancer, de nouveau utilisant une technique développée par Portnoy, puis a infusé le vaccin dans les souris. Toutes les régression tumorale montrée et métastases réduites de poumon, et 40 pour cent des souris étaient les survivants à long terme.

« Ces études adressent un des barrages principaux à employer le listeria thérapeutiquement, qui est, comment vous produisez une tension il est assez sûre avancer que dans la clinique, » a dit le cuisinier de David, vice-président de recherche et développement pour Cerus. « Avec cette tension, nous déménageons maintenant de la recherche essentiellement pure aux applications cliniques se développantes, planification pour fabriquer et réaliser des études de toxicité pour soumettre à la FDA. »

Un espoir pour ceci et d'autres vaccins de cancer est qu'elles stimuleront le système immunitaire chercher les cellules de cancer métastatique qui ont été jetées par la tumeur originelle et les détruire avant qu'elles puissent se déterminer ailleurs dans le fuselage.

« Le premier lieu à commencer est de soigner des patients avec la maladie résiduelle minimale, c.-à-d., employez le vaccin pour éviter la récidive après la chirurgie et chimiothérapie, » le cuisinier a dit. Le cancer ovarien est un bon exemple d'une tumeur qui a un régime élevé de récidive qui pourrait potentiellement être frappé de retour avec un vaccin listeria basé sur.

Le Listeria est idéal comme véhicule pour des vaccins de cancer parce qu'il induit normalement une réaction immunitaire innée intense chez l'homme ainsi qu'une réaction immunitaire induite efficace. La réaction innée est une crise généralisée sur n'importe quel envahisseur, caractérisé par la sécrétion des cytokines appelées de produits chimiques - comprenant le facteur de nécrose tumorale et l'interféron - qui mobilisent les machines généralisées de massacre telles que des macrophages, des neutrophiles et des cellules tueuses naturelles.

Les mammifères ont, de plus, une réponse adaptative des envahisseurs de ce détail d'objectifs. Ceci fait participer les cellules de B productrices d'anticorps et les cellules de T de cancer-massacre mobilisées contre les antigènes, qui sont des cibles moléculaires exprimées par des microbes, des virus ou des cellules cancéreuses. Un des problèmes avec des antigènes de cancer est que ce les cellules cancéreuses ressemblent aux propres cellules du fuselage, et ainsi le système immunitaire ne les attaque pas. Les interruptions de Listeria qui « tolérance d'individu » et mobilise les cellules de T pour identifier et attaquer des cellules cancéreuses exprimant ces antigènes.

Il n'est pas encore complet clair ce qui effectue à listeria un si bon inducteur de l'immunité, Portnoy a dit, mais il doit faire probablement avec sa biologie cellulaire, le fait qu'il se développe directement dans le cytosol de cellules. Là il stimule l'une voie qui produit les cellules de T cytotoxiques - les cellules souvent appelées de CD8+ - qui peuvent attaquer et détruire des tumeurs. Portnoy a récent prouvé que sous tension, mais non détruit, le listeria induisent la production du bêta-interféron, qui peut expliquer cet effet.

« La seule capacité du listeria d'entrer dans le cytosol est la clavette à son efficacité, » cuisinier ajouté. Le « Listeria stimule non seulement cette réaction immunitaire innée complémentaire, mais il met également l'antigène dans exact la voie que nous voulons et nous donne une réaction robuste d'antigène-détail. »

Le Listeria peut également éviter des anticorps, alors que d'autres vecteurs microbiens installent une réaction des anticorps qui les empêche d'être employé plus d'une fois. Un vaccin listeria basé sur de cancer pourrait être ainsi donné périodiquement jusqu'à ce qu'une tumeur ait répondu.

En dépit de ces attributs, l'un problème avec le listeria a été toxicité. Bien que relativement une maladie rare, listériose ait un régime de fatalité élevé de entre 20 et 30 pour cent. Elle a effectué des titres il y a deux ans quand 20 personnes, y compris plusieurs enfants, sont mortes de la listériose de l'hamburger corrompu, forçant le plus grand rappel de viande dans l'histoire. Plusieurs milliers de gens descendent avec la listériose tous les ans, et plusieurs centaines mourez de elle.

Mais la maladie détruit principalement ceux avec les systèmes immunitaires compromis ; dans la plupart des gens, elle est rapidement démantelée par le système immunitaire. Le défi avec le listeria de rotation dans un vaccin était de maintenir sa capacité de stimuler une crise intense de système immunitaire, pourtant réduit sa capacité d'écarter de la cellule à la cellule et entraîner la toxicité, Portnoy a dit.

Les bactéries de Listeria déterminent une infection en incitant des cellules de système immunitaire, en grande partie phagocytes appelés de cellules de Scavenger, à les engloutir, de sorte qu'elles finissent emballé dans une bulle dans le fuselage de la cellule. Les bactéries seraient bénignes si elles restaient d'isolement en ce compartiment, parce que la cellule peut les détruire là. Mais elles peuvent éclater dans l'intérieur de cellules, le cytosol, et succèdent les machines de cellule hôte pour écarter l'infection.

Une fois accroché dans les machines des cellules, les bactéries étendues d'une mode étonnante. Elles produisent des arrières en forme de comète qui les poussent autour de la cellule comme un hors-bord. Éventuellement, elles rabattent dans la membrane cellulaire et sautent d'une cellule dans le prochain, écartant l'infection.

Il y a six ans, Matthew D. Welch, un professeur agrégé de moléculaire et de biologie cellulaire chez Uc Berkeley, et ses collègues ont découvert que l'arrière est produit quand l'acta, une protéine sur la surface des bactéries, agit l'un sur l'autre avec un composé des protéines de cellule hôte appelées le composé Arp2/3. Le résultat est polymérisation rapide d'une actine appelée de protéine squelettique qui empile et actionne matériel les bactéries récemment formées autour de la cellule.

Portnoy a pensé que s'il pourrait éliminer le gène pour l'acta, il pourrait empêcher les bactéries de former des moteurs d'actine et d'écarter de la cellule à la cellule. La technique a fonctionné, et Cerus a adapté une des tensions atténuées de Portnoy pour son vaccin. Les régimes particuliers de Cerus de tension à employer pour ses tests cliniques est non seulement un acta manquant mais un gène différent, InlB, qui code une protéine Internalin appelé B. Cette mutation a été effectuée chez Cerus suivre les méthodes de Portnoy afin d'éviter l'invasion directe des cellules de foie, de ce fait spectaculaire abaissant des lésions au foie par la tension vaccinique.

Régimes de Cerus pour employer cette tension doublement atténuée de listeria comme plate-forme pour différents vaccins de types de cancer. En fait, le cuisinier a dit, tant que on peut trouver un antigène qui stimule une crise de système immunitaire contre un cancer, que l'antigène pourrait être inséré dans le listeria pour produire un vaccin.

Au moment où, des programmes de développement précliniques de Cerus sont concentrés sur deux antigènes nouveaux de cancer, selon un communiqué de presse récent de compagnie. Cerus collabore avec l'Université John Hopkins pour développer un vaccin listeria basé sur visant les cancers pancréatiques et ovariens qui expriment l'antigène de Mesothelin, et partnered avec MedImmune, Inc., pour développer un vaccin listeria basé sur visant le grand nombre de tumeurs, y compris le sein, la prostate et le mélanome, ces des overexpress l'antigène EphA2. Les deux objectifs d'antigène ont été récent décrits dans les rapports de recherche neufs proposant leur signification en tant qu'objectifs potentiels pour le traitement contre le cancer.

Le travail vaccinique de cancer listeria basé sur était parrainé par Cerus Corp., avec le soutien de Portnoy du service de santé publique des États-Unis. Portnoy sert également de conseiller à Cerus. Les co-auteurs sur le papier sont Dirk Brockstedt, Martin Giedlin, Meredith Leong, Keith Bahjat, YI Gao, William Luckett, Weiqun Liu et Jr. de Thoms Dubensky de Cerus.