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Il vaccino del Cancro basato sui batteri di listeria mostra la promessa

Un vaccino sperimentale del cancro facendo uso dei batteri defanged di listeria sta mostrando la grande promessa negli studi sugli animali, trattanti con successo i nuovi cancri che si sono sparsi nei polmoni dei mouse.

Lo studio del mouse, riferito nell'emissione del 21 settembre degli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze dagli scienziati a Cerus Corp. nell'accordo, la California, impiega i batteri geneticamente costruiti di una listeria basati su uno sforzo creato dal co-author e dall'università di California, Berkeley, il microbiologo Daniel Portnoy. Buoyed dal successo di nuovo vaccino del cancro, gli scienziati di Cerus ora stanno tendendo alle prove umane.

Cerus infine spera di usare il vaccino geneticamente costruito di listeria per mirare ai cancri quale cancro pancreatico ed ovarico e possibilmente la leucemia ed i vari tumori solidi.

Entrando in una cella, il batterio di listeria assume la direzione del macchinario cellulare e costruisce una slitta di razzo che lo aziona dalla cella ed in un altro, spargente l'infezione.

I batteri di listeria sono veicoli unicamente efficaci per un vaccino del cancro, Portnoy ha detto, perché i batteri esortano una forte risposta “innata„ dagli antigeni del cancro dello spione allo stesso tempo e del sistema immunitario nelle celle per stimolare ottimamente una risposta immunitaria “acquistata„ potente. Insieme, queste due armi indipendenti del sistema immunitario umano possono consegnare un uno-due alle cellule tumorali. Gli antigeni sono come una bandiera rossa ad un toro - essi ricavano un attacco dalle celle del sistema immunitario - ma la resistenza della risposta immunitaria dipende da come il flag è ondeggiato.

“Questa terapia immune usa i batteri che inducono sia l'infiammazione che una risposta immunitaria agli antigeni tumorali specifici,„ che ha colpito insieme il tumore con i prodotti chimici antitumorali generalizzati, quali interferone ed il fattore di necrosi tumorale come pure cellule T attivate che attaccano ed uccidono il tumore, Portnoy ha detto. “La listeria è finora il migliore errore per indurre quella risposta. Con il lavoro di listeria, di immunità innata ed acquistato di concerto.„

Portnoy, un professore di molecolare e di biologia cellulare e della salute pubblica e di un membro di iniziativa di scienze della salubrità di Uc Berkeley, ha identificato i geni nella listeria che la rendono virulenta e, con gli scienziati di Cerus, buttata giù loro. I batteri modificati bruciano una risposta immunitaria “innata„ completa nei mouse vaccinati, ma con un mille-popolare la meno tossicità che i batteri selvaggi.

Cerus poi ha catturato la listeria geneticamente costruita ed ha inserito gli antigeni del cancro, ancora facendo uso di una tecnica sviluppata da Portnoy, quindi ha infuso il vaccino nei mouse. Tutte le regressione indicata del tumore e metastasi diminuite del polmone e 40 per cento dei mouse erano superstiti a lungo termine.

“Questi studi indirizzano una delle barriere principali a usando la listeria dal punto di vista terapeutico, che è, come create uno sforzo che è abbastanza sicuro da entrare in avanti nella clinica,„ ha detto David Cook, vice presidente di ricerca e sviluppo per Cerus. “Con questo sforzo, ora stiamo muovendo dalla ricerca essenzialmente pura verso sviluppare le applicazioni cliniche, pianificazione per la fabbricazione e lo svolgimento degli studi sulla tossicità per presentare a FDA.„

Una speranza per questa ed altri vaccini del cancro è che stimoleranno il sistema immunitario cercare le cellule tumorali metastatiche che sono state sparse dal tumore originale ed ucciderle prima che possano stabilirsi altrove nell'organismo.

“Il primo posto da cominciare è di curare i pazienti con la malattia residua minima, cioè, usi il vaccino per impedire la ricorrenza dopo chirurgia e chemioterapia,„ il cuoco ha detto. Il cancro ovarico è un buon esempio di un tumore che ha un'alta tariffa di ricorrenza che potrebbe potenzialmente essere battuta indietro con ad un vaccino basato a listeria.

La listeria è ideale come veicolo per i vaccini del cancro perché induce normalmente una forte risposta immunitaria innata in esseri umani come pure in una risposta immunitaria indotta potente. La risposta innata è un attacco generalizzato a tutto l'invasore, caratterizzato dalla secrezione dei prodotti chimici chiamati citochine - compreso il fattore di necrosi tumorale e l'interferone - che mobilizzano generalizzato uccidendo i commputer quali i macrofagi, i neutrofili e le celle di uccisore naturali.

I mammiferi hanno, inoltre, una risposta adattabile quella invasori specifici degli obiettivi. Ciò fa partecipare i linfociti B producenti anticorpo e le celle di T di Cancro-uccisione mobilizzati contro gli antigeni, che sono obiettivi molecolari espressi dai microbi, dai virus o dalle cellule tumorali. Uno dei problemi con gli antigeni del cancro è che quel le cellule tumorali assomigliano alle proprie celle dell'organismo ed in modo dal sistema immunitario non le attacca. Le rotture di listeria che “auto tolleranza„ e mobilizza le celle di T per riconoscere ed attaccare le cellule tumorali che esprimono questi antigeni.

Non è ancora completamente chiaro che cosa rende a listeria così buon induttore di immunità, Portnoy ha detto, ma probabilmente riguarda la sua biologia cellulare, il fatto che si sviluppa direttamente nel cytosol delle cellule. Là stimola l'una via che produce le celle di T citotossiche - celle spesso chiamate di CD8+ - che possono attaccare e distruggere i tumori. Portnoy recentemente ha indicato che in tensione, ma non ucciso, la listeria induce la produzione di interferone beta, che può spiegare questo effetto.

“La capacità unica della listeria di entrare nel cytosol è il tasto alla sua efficacia,„ cuoco aggiunto. “La listeria non solo stimola questa risposta immunitaria innata supplementare, ma egualmente mette esattamente l'antigene nella via che vogliamo e ci dà una risposta antigene-specifica robusta.„

La listeria anche può evitare gli anticorpi, mentre altri vettori microbici installano una risposta dell'anticorpo che li impedisce essere usando più di una volta. Ad un vaccino basato a listeria del cancro potrebbe essere somministrato così periodicamente finché un tumore non avesse risposto.

Malgrado questi attributi, l'un problema con la listeria è stato la tossicità. Sebbene una malattia relativamente rara, listeriosi abbia un alto tasso di mortalità tra compreso 20 e 30 per cento. Ha fatto i titoli due anni fa quando 20 persone, compreso parecchi bambini, sono morto di listeriosi dall'hamburger alterato, forzando il più grande richiamo della carne in cronologia. Parecchie migliaia di gente scende ogni anno con listeriosi e diverse centinaia muoia da.

Ma la malattia uccide soprattutto quelle con i sistemi immunitari compromessi; nella maggior parte della gente, è abbattuta rapidamente dal sistema immunitario. La sfida con la listeria di tornitura in un vaccino era di conservare la sua capacità di stimolare un forte attacco del sistema immunitario, eppure diminuisce la sua capacità di spargersi dalla cella alla cella e causare tossicità, Portnoy ha detto.

I batteri di listeria stabiliscono un'infezione incitando le celle di sistema immunitario, principalmente celle dell'organismo saprofago chiamate fagociti, ad inghiottirle, di modo che finiscono imballato in una bolla all'interno dell'organismo della cella. I batteri sarebbero benigni se rimanessero isolati in questo compartimento, perché la cella può ucciderle là. Ma possono scoppiare nell'interno delle cellule, il cytosol ed assumono la direzione del macchinario della cellula ospite per spargere l'infezione.

Agganciato una volta nel macchinario delle cellule, i batteri sparsi ad un modo stupefacente. Generano le code simili a cometa che le spingono intorno alla cella come un motoscafo. Finalmente, sbattono nella membrana cellulare e schioccano da una cella nel seguente, spargendo l'infezione.

Sei anni fa, Matthew D. Welch, un professore associato di molecolare e di biologia cellulare a Uc Berkeley ed i suoi colleghi hanno scoperto che la coda è prodotta quando l'acta, una proteina sulla superficie dei batteri, interagisce con un complesso delle proteine della cellula ospite chiamate il complesso Arp2/3. Il risultato è polimerizzazione rapida di una proteina scheletrica chiamata actina che palancola su e fisicamente aziona i batteri formati di recente intorno alla cella.

Portnoy ha pensato che se potesse eliminare il gene per l'acta, potrebbe impedire ai batteri di formare i motori dell'actina e di spargersi dalla cella alla cella. La tecnica ha funzionato e Cerus ha adattato uno degli sforzi attenuati di Portnoy per il suo vaccino. Le pianificazioni particolari di Cerus di sforzo da usare per i sui test clinici è non solo acta mancante ma un altro gene, InlB, che codifica una proteina chiamata Internalin B. Questa mutazione è stata fatta a Cerus facendo uso dei metodi di Portnoy per impedire l'invasione diretta delle celle di fegato, così drammaticamente abbassando il danno di fegato dallo sforzo vaccino.

Pianificazioni di Cerus per usare questo sforzo doppiamente attenuato di listeria come piattaforma per vari tipi di vaccini del cancro. Infatti, il cuoco ha detto, finchè un antigene può essere trovato che stimola un attacco del sistema immunitario contro un cancro, che l'antigene potrebbe essere inserito nella listeria per creare un vaccino.

Dal momento che, i programmi di sviluppo preclinici di Cerus sono messi a fuoco su due antigeni novelli del cancro, secondo un comunicato stampa recente della società. Cerus sta collaborando con la Johns Hopkins University per sviluppare ad un vaccino basato a listeria che mira ai cancri pancreatici ed ovarici che esprimono l'antigene di Mesothelin e partnered con MedImmune, Inc., per sviluppare ad un vaccino basato a listeria che mira al grande numero di tumori, compreso il petto, la prostata ed il melanoma, quei overexpress l'antigene EphA2. Entrambi gli obiettivi dell'antigene recentemente sono stati descritti nei nuovi rapporti della ricerca che suggeriscono il loro significato come obiettivi potenziali per trattamento del cancro.

Il lavoro vaccino a cancro basato a listeria è stato patrocinato da Cerus Corp., con contributo a Portnoy dal servizio medico-sanitario di salute pubblica degli Stati Uniti. Portnoy egualmente servisce da consulente per Cerus. I co-author sul documento sono Dirk Brockstedt, Martin Giedlin, Meredith Leong, Keith Bahjat, Yi Gao, William Luckett, Weiqun Liu e Jr. di Thoms Dubensky di Cerus.