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A vacina do cancro baseada nas bactérias do listeria mostra a promessa

Uma vacina experimental do cancro que usa as bactérias defanged do listeria está mostrando a grande promessa nos estudos animais, tratando com sucesso os cancros novos que espalharam nos pulmões dos ratos.

O estudo do rato, relatado na introdução Sept. do 21 das continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências por cientistas em Cerus Corp. na concórdia, Califórnia, emprega as bactérias genetically projetadas de um listeria baseadas em uma tensão criada pelo co-autor e pelo University of California, Berkeley, microbiologista Daniel Portnoy. Buoyed pelo sucesso da vacina nova do cancro, os cientistas de Cerus agora estão apontando para experimentações humanas.

Cerus espera finalmente usar a vacina genetically projetada do listeria para visar cancros tais como pancreático e cancro do ovário, e possivelmente a leucemia e vários tumores contínuos.

Em cima de incorporar uma pilha, a bactéria do listeria toma sobre a maquinaria celular e constrói um trenó de foguete que a propila fora da pilha e em outra, espalhando a infecção.

As bactérias do listeria são veículos excepcionalmente eficazes para uma vacina do cancro, Portnoy disse, porque as bactérias estimulam uma resposta “inata” forte dos antígenos do cancro do sistema imunitário e ao mesmo tempo da espreitadela em pilhas para estimular óptima uma resposta imune “adquirida” poderoso. Junto, estes dois braços independentes do sistema imunitário humano podem entregar um perfurador do one-two às células cancerosas. Os antígenos são como uma bandeira vermelha a um touro - eles seleccionam um ataque das pilhas do sistema imunitário - mas a força da resposta imune depende de como a bandeira é acenada.

“Esta terapia imune usa as bactérias que induzem a inflamação e uma resposta imune aos antígenos específicos do tumor,” que bateu junto o tumor com produtos químicos antitumorosos generalizados, tais como o factor da interferona e de necrose de tumor, assim como as T-pilhas ativadas que atacam e matam o tumor, Portnoy disse. O “Listeria é o melhor erro até agora para induzir essa resposta. Com trabalho do listeria, a inata e adquirida da imunidade no concerto.”

Portnoy, um professor de molecular e da biologia celular e da saúde pública e de um membro da iniciativa das ciências da saúde de Uc Berkeley, identificou os genes no listeria que o fazem virulento e, com os cientistas de Cerus, batido lhes para fora. As bactérias alteradas inflamam uma resposta imune “inata” desenvolvida nos ratos vacinados, mas com uma mil-dobra menos toxicidade do que as bactérias selvagens.

Cerus então tomou o listeria genetically projetado e introduziu os antígenos do cancro, usando outra vez uma técnica desenvolvida por Portnoy, a seguir infundiu a vacina nos ratos. Toda a regressão mostrada do tumor e metástases reduzidas do pulmão, e 40 por cento dos ratos eram sobreviventes a longo prazo.

“Estes estudos endereçam uma das barreiras principais a usar o listeria terapêutica, que é, como você cria uma tensão que seja segura bastante de se mover para a frente na clínica,” disse o cozinheiro de David, vice-presidente da investigação e desenvolvimento para Cerus. “Com esta tensão, nós estamos transportando-nos agora da pesquisa essencialmente pura desenvolver a aplicações clínicas, planeando para fabricar e executar estudos de toxicidade para submeter-se ao FDA.”

Uma esperança para esta e outras vacinas do cancro é que estimularão o sistema imunitário procurar as células cancerosas metastáticas que estiveram derramadas pelo tumor original e para as matar antes que possam se estabelecer em outra parte no corpo.

“O primeiro lugar a começar é tratar pacientes com a doença residual mínima, isto é, use a vacina para impedir o retorno após a cirurgia e quimioterapia,” o cozinheiro disse. O cancro do ovário é um bom exemplo de um tumor que tenha uma taxa alta do retorno que poderia potencial ser batida para trás com uma vacina listeria-baseada.

O Listeria é ideal como um veículo para vacinas do cancro porque induz normalmente uma resposta imune inata forte nos seres humanos assim como em uma resposta imune induzida poderoso. A resposta inata é um ataque generalizado em todo o invasor, caracterizado pela secreção dos produtos químicos chamados cytokines - incluindo o factor e a interferona de necrose de tumor - que mobilizam generalizado matando máquinas tais como macrófagos, neutrófilo e pilhas de assassino naturais.

Os mamíferos têm, além, uma resposta adaptável invasores desse específico dos alvos. Isto envolve anticorpo-produzir as pilhas de B e as pilhas de T da cancro-matança mobilizadas contra os antígenos, que são alvos moleculars expressados por micróbios, por vírus ou por células cancerosas. Um dos problemas com antígenos do cancro é que esse as células cancerosas olham como próprias pilhas do corpo, e assim que o sistema imunitário não as ataca. As rupturas do Listeria que de “tolerância auto” e mobilizam as pilhas de T para reconhecer e atacar as células cancerosas que expressam estes antígenos.

Não é ainda completamente claro o que faz a listeria um indutor tão bom da imunidade, Portnoy disse, mas provavelmente tem que fazer com sua biologia celular, o facto de que cresce directamente no cytosol da pilha. Lá estimula o um caminho que produz pilhas de T citotóxicos - as pilhas frequentemente chamadas de CD8+ - que podem atacar e destruir tumores. Portnoy mostrou recentemente que vivo, mas não matado, o listeria induz a produção de beta-interferona, que pode explicar este efeito.

“A capacidade original do listeria para obter no cytosol é a chave a sua eficácia,” cozinheiro adicionado. O “Listeria estimula não somente esta resposta imune inata adicional, mas igualmente põe o antígeno exactamente no caminho que nós queremos e dá-nos uma resposta antígeno-específica robusta.”

O Listeria igualmente pode evitar anticorpos, visto que outros vectores microbianos estabelecem uma resposta do anticorpo que impeça que estejam usados mais de uma vez. Uma vacina listeria-baseada do cancro poderia assim ser dada periòdicamente até que um tumor responda.

Apesar destes atributos, o um problema com listeria foi toxicidade. Embora uma doença relativamente rara, listeriose tem uma taxa de fatalidade alta entre de 20 e 30 por cento. Fez título dois anos há quando 20 povos, incluindo diversas crianças, morreram da listeriose do Hamburger corrupto, forçando o aviso o maior da carne na história. Diverso mil povos vêm para baixo com listeriose todos os anos, e várias centenas morra dela.

Mas a doença mata primeiramente aquelas com sistemas imunitários comprometidos; na maioria de povos, é batida rapidamente para baixo pelo sistema imunitário. O desafio com listeria de giro em uma vacina era reter sua capacidade para estimular um ataque forte do sistema imunitário, contudo reduz sua capacidade para espalhar da pilha à pilha e para causar a toxicidade, Portnoy disse.

As bactérias do Listeria estabelecem uma infecção induzindo pilhas de sistema imunitário, na maior parte pilhas do SCAVENGER chamadas fagócito, para tragá-las, de modo que terminem encerrado acima em uma bolha dentro do corpo da pilha. As bactérias seriam benignas se permaneceram isoladas neste compartimento, porque a pilha pode as matar lá. Mas podem estoirar no interior da pilha, o cytosol, e tomam sobre a maquinaria de pilha de anfitrião para espalhar a infecção.

Enganchado uma vez na maquinaria da pilha, as bactérias espalhadas em uma forma surpreendente. Geram as caudas em forma de cometa que as empurram em torno da pilha como uma lancha. Eventualmente, batem na membrana de pilha e estalam de uma célula no seguinte, espalhando a infecção.

Seis anos há, Matthew D. Welch, um professor adjunto de molecular e da biologia celular em Uc Berkeley, e seus colegas descobriram que a cauda está produzida quando a acta, uma proteína na superfície das bactérias, interage com um complexo das proteínas da pilha de anfitrião chamadas o complexo Arp2/3. O resultado é polimerização rápida de uma proteína esqueletal chamada o actínio que empilha acima e propele fisicamente as bactérias recentemente formadas em torno da pilha.

Portnoy pensou que se poderia eliminar o gene para a acta, poderia impedir que as bactérias formem os motores do actínio e os espalhem da pilha à pilha. A técnica trabalhou, e Cerus adaptou uma das tensões atenuadas de Portnoy para sua vacina. Os planos particulares de Cerus da tensão a usar-se para seus ensaios clínicos são não somente acta faltante mas um outro gene, InlB, que codifica uma proteína chamada Internalin B. Esta mutação foi feita em Cerus usando os métodos de Portnoy a fim impedir a invasão directa de pilhas de fígado, assim dramàtica abaixando dano de fígado pela tensão vacinal.

Planos de Cerus para usar esta tensão dobro atenuada do listeria como uma plataforma para vários tipos de vacinas do cancro. De facto, o cozinheiro disse, enquanto um antígeno pode ser encontrado que estimulasse um ataque do sistema imunitário contra um cancro, que o antígeno poderia ser introduzido no listeria para criar uma vacina.

No momento em que, os programas de revelação pré-clínicos de Cerus são focalizados em dois antígenos novos do cancro, de acordo com um comunicado de imprensa recente da empresa. Cerus está colaborando com a Universidade Johns Hopkins para desenvolver uma escolha de objectivos listeria-baseada da vacina pancreático e os cancros do ovário que expressem o antígeno de Mesothelin, e partnered com MedImmune, Inc., para desenvolver uma vacina listeria-baseada que visa o grande número de tumores, incluindo o peito, a próstata e a melanoma, esses overexpress o antígeno EphA2. Ambos os alvos do antígeno têm sido caracterizados recentemente nos relatórios novos da pesquisa que sugerem seu significado como alvos potenciais para o tratamento contra o cancro.

O trabalho vacinal listeria-baseado do cancro foi patrocinado por Cerus Corp., com apoio para Portnoy do serviço de saúde pública dos E.U. Portnoy igualmente serve como um consultante para Cerus. Os co-autores no papel são punhal Brockstedt, Martin Giedlin, Meredith Leong, Keith Bahjat, Yi Gao, William Luckett, Weiqun Liu e Jr. de Thoms Dubensky de Cerus.