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La vacuna del cáncer basada en bacterias de la listeriosis muestra promesa

Una vacuna experimental del cáncer usando bacterias defanged de la listeriosis está mostrando gran promesa en los estudios animales, tratando con éxito los nuevos cánceres que se han extendido en los pulmones de ratones.

El estudio del ratón, denunciado en la aplicación de sept. del 21 los procedimientos del gorrón de la National Academy of Sciences por los científicos en Cerus Corp. en concordia, California, emplea las bacterias genético dirigidas de una listeriosis basadas en una deformación creada por el co-autor y la Universidad de California, Berkeley, microbiólogo Daniel Portnoy. Buoyed por el éxito de la nueva vacuna del cáncer, los científicos de Cerus ahora están apuntando para las juicios humanas.

Cerus espera final utilizar la vacuna genético dirigida de la listeriosis para apuntar cánceres tales como cáncer pancreático y ovárico, y posiblemente la leucemia y diversos tumores sólidos.

Sobre incorporar una célula, la bacteria de la listeriosis asume el control la maquinaria celular y construye un trineo de cohete que la propulse de la célula y en otra, extendiendo la infección.

Las bacterias de la listeriosis son vehículos únicamente efectivos para una vacuna del cáncer, Portnoy dijo, porque las bacterias incitan una reacción “natural” fuerte de los antígenos del cáncer del sistema inmune y al mismo tiempo del chivato en las células para estimular óptimo una inmunorespuesta “detectada” potente. Junto, estas dos armas independientes del sistema inmune humano pueden entregar un punzón del one-two a las células cancerosas. Los antígenos son como una bandera roja a un toro - ellos extraen un ataque de las células del sistema inmune - pero la fuerza de la inmunorespuesta depende de cómo se agita la bandera.

“Esta terapia inmune utiliza las bacterias que inducen la inflamación y una inmunorespuesta a los antígenos específicos del tumor,” que junto pegó el tumor con las substancias químicas antitumores generalizadas, tales como factor del interferón y de necrosis de tumor, así como las T-células activadas que atacan y matan al tumor, Portnoy dijo. La “listeriosis es el mejor fallo de funcionamiento hasta ahora para inducir esa reacción. Con el trabajo de la listeriosis, natural y detectado de la inmunidad en concierto.”

Portnoy, profesor de molecular y de la biología celular y de la salud pública y de una pieza de la iniciativa de las ciencias de la salud de Uc Berkeley, determinó los genes en listeriosis que la hacen virulenta y, con los científicos de Cerus, eliminada les. Las bacterias modificadas encienden una verdadera inmunorespuesta “natural” en los ratones vacunados, pero con mil veces más una menos toxicidad que las bacterias salvajes.

Cerus después tomó la listeriosis genético dirigida e insertó los antígenos del cáncer, otra vez usando una técnica desarrollada por Portnoy, después infundió la vacuna en los ratones. Toda la regresión mostrada del tumor y metástasis reducidas del pulmón, y el 40 por ciento de los ratones eran sobrevivientes a largo plazo.

“Estos estudios dirigen una de las barreras mayores a usar la listeriosis terapéutico, que es, cómo usted crea una deformación que sea bastante segura de trasladarse adelante a la clínica,” dijo al cocinero de David, vicepresidente de la investigación y desarrollo para Cerus. “Con esta deformación, ahora nos estamos trasladando desde la investigación esencialmente pura desarrollar a usos clínicos, proyectando para fabricar y realizar estudios de toxicidad para someter al FDA.”

Una esperanza de esto y de otras vacunas del cáncer es que estimularán el sistema inmune buscar a las células cancerosas metastáticas que han sido vertidas por el tumor original y matarles antes de que puedan establecerse a otra parte en la carrocería.

“El primer lugar a comenzar es tratar a pacientes con enfermedad residual mínima, es decir, utilice la vacuna para prevenir la repetición después de cirugía y quimioterapia,” el cocinero dijo. El cáncer ovárico es un buen ejemplo de un tumor que tenga un alto régimen de la repetición que se podría potencialmente golpear detrás con una vacuna listeriosis-basada.

La listeriosis es ideal como vehículo para las vacunas del cáncer porque induce normalmente una inmunorespuesta natural fuerte en seres humanos así como una inmunorespuesta inducida potente. La reacción natural es un ataque generalizado contra cualquier invasor, caracterizado por la secreción de las substancias químicas llamadas los cytokines - incluyendo factor y el interferón de la necrosis de tumor - que movilizan generalizado matando a las máquinas tales como macrófagos, neutrófilos y células de asesino naturales.

Los mamíferos tienen, además, una reacción adaptante los invasores de ese específico de los objetivos. Esto implica el anticuerpo-producir de las células de B y de las células de T de la cáncer-matanza movilizadas contra los antígenos, que son objetivos moleculares expresados por los microbios, los virus o las células cancerosas. Uno de los problemas con los antígenos del cáncer es que ese las células cancerosas parecen las propias células de la carrocería, y así que el sistema inmune no las ataca. Los interruptores de la listeriosis que “tolerancia de uno mismo” y movilizan las células de T para reconocer y para atacar a las células cancerosas que expresan estos antígenos.

No está todavía totalmente sin obstrucción qué hace listeriosis un tan buen inductor de inmunidad, Portnoy dijo, sino que tiene que hacer probablemente con su biología celular, el hecho de que crece directamente en el cytosol de la célula. Allí estimula el un camino que produce las células de T citotóxicas - las células a menudo llamadas de CD8+ - que pueden atacar y destruir tumores. Portnoy mostró recientemente que viva, pero no matado, la listeriosis induce la producción de beta-interferón, que puede explicar este efecto.

“La capacidad única de la listeriosis de conseguir en el cytosol es la llave a su eficacia,” cocinero adicional. La “listeriosis no sólo estimula esta inmunorespuesta natural adicional, pero también pone el antígeno en exactamente el camino que queremos y nos da una reacción antígeno-específica robusta.”

La listeriosis también puede evitar los anticuerpos, mientras que otros vectores microbianos fijan una reacción del anticuerpo que evite que sean utilizados más de una vez. Una vacuna listeriosis-basada del cáncer podría ser dada así periódicamente hasta que haya respondido un tumor.

A pesar de estos atributos, el un problema con listeriosis ha sido toxicidad. Aunque una enfermedad relativamente rara, listeriosis tiene un alto índice de fatalidad entre del 20 y 30 por ciento. Hizo títulos hace dos años cuando 20 personas, incluyendo varios niños, murieron de listeriosis de la hamburguesa corrompida, forzando la llamada más grande de la carne de la historia. Varios miles de personas bajan con listeriosis cada año, y varios cientos muera de ella.

Pero la enfermedad mata sobre todo a ésos con los sistemas inmunes comprometidos; en la mayoría de la gente, es golpeada rápidamente hacia abajo por el sistema inmune. El reto con listeriosis que giraba en una vacuna era conservar su capacidad de estimular un ataque fuerte del sistema inmune, con todo reduce su capacidad de extenderse de la célula a la célula y causar la toxicidad, Portnoy dijo.

Las bacterias de la listeriosis establecen una infección induciendo a las células del sistema inmune, sobre todo células del limpiador llamadas los fagocitos, que las engullan, de modo que terminen hacia arriba embalado en una burbuja dentro de la carrocería de la célula. Las bacterias serían benignas si seguían aisladas en esta división, porque la célula puede matarles allí. Pero pueden explotar en el interior de la célula, el cytosol, y asumen el control la maquinaria de la célula huesped para extender la infección.

Enganchado una vez en la maquinaria de la célula, la extensión de las bacterias en una moda asombrosa. Generan las colas en forma de cometa que las activan alrededor de la célula como una lancha de carreras. Eventual, se cierran de golpe en la membrana celular y se disparan a partir de una célula en el siguiente, extendiendo la infección.

Hace seis años, Matthew D. Welch, un profesor adjunto de molecular y de la biología celular en Uc Berkeley, y sus colegas descubrieron que la cola está producida cuando el acta, una proteína en la superficie de las bacterias, obra recíprocamente con un complejo de las proteínas de la célula huesped llamadas el complejo Arp2/3. El resultado es polimerización rápida de una proteína esquelética llamada la actinia que amontona hacia arriba y propulsa físicamente las bacterias recién formado alrededor de la célula.

Portnoy pensó que si él podría eliminar el gen para el acta, él podría evitar que las bacterias la formación de los motores de la actinia y se extiendan de la célula a la célula. La técnica trabajó, y Cerus adaptó una de las deformaciones atenuadas de Portnoy para su vacuna. Los planes determinados de Cerus de la deformación a utilizar para sus juicios clínicas son no sólo acta faltante pero otro gen, InlB, que codifica una proteína llamada Internalin B. Esta mutación fue hecha en Cerus usando los métodos de Portnoy para prevenir la invasión directa de las células de hígado, así dramáticamente bajando daño hepático por la deformación vaccínea.

Planes de Cerus para utilizar esta deformación doble atenuada de la listeriosis como plataforma para los diversos tipos de vacunas del cáncer. De hecho, el cocinero dijo, mientras un antígeno pueda ser encontrado que estimula un ataque del sistema inmune contra un cáncer, que el antígeno se podría insertar en listeriosis para crear una vacuna.

En el momento que, los programas del revelado preclínicos de Cerus se centran en dos antígenos nuevos del cáncer, según un comunicado de prensa reciente de la compañía. Cerus está colaborando con la Universidad John Hopkins para desarrollar una vacuna listeriosis-basada que apunta los cánceres pancreáticos y ováricos que expresan el antígeno de Mesothelin, y partnered con MedImmune, Inc., para desarrollar una vacuna listeriosis-basada que apunta el gran número de tumores, incluyendo el pecho, la próstata y el melanoma, ese los overexpress el antígeno EphA2. Ambos objetivos del antígeno se han ofrecido recientemente en los nuevos partes de la investigación que sugerían su significación como objetivos potenciales para el tratamiento contra el cáncer.

El trabajo vaccíneo listeriosis-basado del cáncer fue patrocinado por Cerus Corp., con el apoyo para Portnoy de la sanidad pública de los E.E.U.U. Portnoy también sirve como consultor para Cerus. Los co-autores en el papel son Dirk Brockstedt, Martin Giedlin, Meredith Leong, Keith Bahjat, Yi Gao, Guillermo Luckett, Weiqun Liu y Jr. de Thoms Dubensky de Cerus.