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I ricercatori identificano la mutazione comune nella leucemia linfocitaria acuta a cellula T

I ricercatori a Brigham e l'ospedale delle donne (BWH) ed il Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) hanno fatto una scoperta dell'innovazione, identificante una mutazione comune nella leucemia linfocitaria acuta a cellula T (ALTA), un modulo importante di cancro in bambini e gli adolescenti.

Gli effetti del gene mutato, chiamati NOTCH1, possono essere inibiti da un tipo di droga destinato per curare i pazienti del morbo di Alzheimer, fornente ai ricercatori la speranza che possono ora fermare questo modulo della leucemia con una nuova, terapia molto specifica. Poiché queste droghe già hanno avute luogo in sviluppo per parecchi anni, un test clinico per provarlo nei pazienti di leucemia sarà possibile nell'immediato futuro.

La ricerca comparirà nell'edizione del giornale, scienza dell'8 ottobre 2004.

“Questa scoperta è significativa perché in primo luogo, ci dice che che le mutazioni NOTCH1 sono molto importanti in tutti i moduli di ALTO e secondariamente, inibitori di secretase di gamma, classe A di droghe conosciute al giro-fuori' del ` attività anormale NOTCH1 causata dalla mutazione, sia già nella conduttura,„ ha detto l'autore senior, Jon C. Aster, del dipartimento di patologia a BWH. “Siamo molto promettenti che queste droghe si riveleranno essere un trattamento sicuro ed efficace per ALTO nell'anno prossimo o così. La nostra storia potrebbe provare simile a quella che è giocata fuori con un'altra droga di cancro sviluppata di recente, Gleevec, che funziona in un modo molto specifico sui tumori che harboring altri generi di mutazioni cancerogene.„

Mentre della chemioterapia le maturazioni ora circa 75 per cento dei pazienti ALTI, 25 per cento soccombono alla loro malattia ed ai regimi correnti della chemioterapia sia tossico. Secondo i ricercatori, gli inibitori di gamma-secretase possono essere meno tossici perché mirano a NOTCH1 mutato, che è soltanto presente nelle cellule tumorali dei pazienti ALTI.

Il ricevitore normale NOTCH1 crea i segnali che permettono che le cellule staminali di sangue si sviluppino nelle celle di T, un tipo di globulo bianco responsabile del combattimento dell'infezione. Quando questo segnale sovra-è attivato, crea troppe cellule T, il primo punto sulla strada a cancro. In questo studio, i ricercatori di BWH hanno usato gli inibitori di gamma-secretase per interrompere NOTCH1 in celle ALTE. Hanno trovato che alcune linee cellulari hanno smesso di crescere una volta trattate con le droghe. Ulteriore lavoro ha indicato che queste linee cellulari hanno avute spesso mutazioni in NOTCH1 che lo ha indotto ad essere iperattivo.

Per vedere quanto frequente queste mutazioni erano, il gruppo ha collaborato con i ricercatori di Dana-Farber per esaminare 96 campioni di tessuto dai pazienti ALTI. Hanno scoperto le mutazioni che causano l'sovra-attività NOTCH1 in quasi 60 per cento di tutti i tumori, verificanti i risultati iniziali del laboratorio e suggerenti che le mutazioni NOTCH1 risultassero essere la causa più importante di questo tipo di cancro.

“Questo lavoro muove NOTCH1 verso il centro di comprensione delle cause di origine di ALTO,„ ha detto l'aster. “I risultati egualmente ci incitano curiosi per sapere se le proteine anormali della TACCA potessero essere trovate in altri generi di cancro umano. Insieme ai nostri colleghi al DFCI, stiamo cercando le simili mutazioni in tumori quali il petto, la prostata ed il tumore al cervello.„

Come conseguenza dei risultati, i ricercatori di Dana-Farber pianificazione un test clinico piccolo in pazienti con la cellula T TUTTO di fase I/II per verificare la sicurezza di una droga d'inibizione NOTCH1. Piombo da Daniel J. DeAngelo, il MD, il PhD e Lewis Silverman, MD, la prova includerà circa 20 pazienti, sia bambini che gli adulti, di cui la cellula T TUTTA ha ricaduto dopo la terapia precedente hanno raggiunto una remissione. Gli scienziati invitare la prova per cominciare entro i parecchi mesi prossimi. Le misure dei cambiamenti biochimici nei volontari saranno effettuate per cercare i segni dell'attività della droga.

Jon C. Aster, MD, di BWH, è l'autore senior del documento. Andrew P. Weng MD, PhD, ora dell'agenzia del Cancro di British Columbia, Woojoong Lee, Stephen C. Blacklow e Cheryll Sanchez-Irizarry di BWH con Adolfo A., Ferrando, Lewis B. Silverman, MD, John P. Morris IV ed A. Thomas Look, MD di DFCI è co-author.