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O gene Lag-3 umedece respostas imunes controlando a função de célula T reguladora

A descoberta que o gene Lag-3 actua enquanto um freio para impedir que as respostas de sistema imunitário sejam executado fora do controle resolve um mistério que confundisse pesquisadores desde que o gene foi descoberto 14 anos há.

Um relatório nesta descoberta, dos investigador no hospital da pesquisa das crianças do St. Jude e no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel, é publicado na introdução de outubro da imunidade do jornal.

Os pesquisadores resolveram o mistério de que Lag-3 faz mostrando que as licenças do gene pilhas de T reguladoras assim chamadas para actuar como freios no sistema imunitário.

As pilhas de T reguladoras, que levam a proteína Lag-3 em suas superfícies, interferem com a acção das pilhas do “guerreiro” das pilhas- do effector T que orquestram ataques em alvos específicos no corpo, tal como células cancerosas e micro-organismos.

Encontrar podia formar a base para estratégias novas para melhorar a eficácia de vacinas anticancerosas ou impedir doenças auto-imunes. As doenças auto-imunes são aquelas em que o sistema imunitário ataca tecidos específicos de próprio corpo de uma pessoa como se eram corpo estranho.

Os pesquisadores mostraram que a capacidade de pilhas de T reguladoras para controlar um ataque por pilhas de T do effector substancialmente está impedida ou eliminada na ausência de Lag-3.

O effector e as pilhas reguladoras elevaram das mesmas populações das pilhas, chamadas linfócitos de CD4+ T, de acordo com Dario A.A. Vignali, Ph.D., membro do associado da imunologia do St. Jude. Vignali é autor superior do relatório da imunidade.

O gene Lag-3 é activado em algumas das pilhas de CD4+ durante uma resposta de sistema imunitário, transformando as nas pilhas reguladoras que põem os freios sobre a actividade de suas pilhas de T do companheiro CD4+ que estão lançando o ataque.

“A acção de travagem de pilhas de T reguladoras impede os efeitos destrutivos de doenças auto-imunes, tais como o tipo do diabetes - 1, que ocorre quando as pilhas de T do effector montam um ataque nas pilhas do pâncreas que produzem a insulina,” Vignali disse.

Contudo, as pilhas de T reguladoras podem igualmente obstruir a actividade benéfica de pilhas antitumorosas do effector. Esta acção de travagem podia inibir um ataque do sistema imunitário em células cancerosas.

“Este estudo adiciona à evidência da montagem que as pilhas de T reguladoras jogam um maior protagonismo em umedecer a actividade antitumorosa do sistema imunitário,” disse Charles Drake, M.D., Ph.D., professor adjunto da oncologia no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel. “A identificação de uma molécula específica na superfície destas pilhas que nós podemos obstruir representa uma oportunidade nova emocionante de amplificar a potência de terapias imune-sistema-baseadas do cancro. Nós estamos levando a cabo activamente a melhor estratégia para testar estes resultados nos pacientes.”

Drake é co-autor do papel.

No rato estuda, os pesquisadores mostrou primeiramente que as pilhas de T reguladoras podem proteger contra um ataque potencial letal, em grande escala do sistema imunitário pelas pilhas de T do effector que ordinariamente causariam uma doença pulmonar fatal.

Em seguida, a equipe usou uma técnica chamada análise da disposição do ADN para identificar que genes nas pilhas de T de CD4+ são activados nas pilhas que se tornam pilhas de T reguladoras. Os investigador encontraram que o gene Lag-3 “estêve expressado” (sendo usado pela pilha para fazer a proteína) a uma extensão muito maior em pilhas de T reguladoras do que em pilhas de T do effector. A equipe mostrou então que isso introduzir o gene Lag-3 em pilhas de T de CD4+ as transformou em pilhas de T reguladoras. Estas pilhas de T reguladoras recentemente minted suprimiram a actividade do t cell do effector.

Além, os pesquisadores mostraram que os anticorpos contra a proteína Lag-3 obstruem este efeito moderando de pilhas de T reguladoras nas pilhas de T do effector, permitindo que as pilhas do effector continuem um ataque agressivo. Isto que encontra forneceu uma evidência mais adicional que Lag-3 é uma proteína chave em pilhas de T reguladoras essa função do t cell do effector dos controles.

“As pilhas de T tumor-específicas geradas por algumas vacinas anticancerosas não são muito eficazes porque bloco regulador de pilhas de T sua actividade terapêutica,” disse Creg J. Trabalhador, Ph.D., um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Vignali e co-autor do papel. “Mas se os pesquisadores poderiam obstruir Lag-3 em pilhas de T reguladoras pôde possível livrar tais vacinas para gerar um ataque especialmente agressivo em células cancerosas.”

“Nós gostaríamos de pôr esse tipo do controle sobre a função imune nas mãos dos médicos,” Vignali disse. O trabalho em St Jude foi apoiado pelos institutos de saúde nacionais (NIH) e ALSAC, quando o trabalho no centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel foi apoiado pelo NIH, e presentes da Sra. Dorothy Agulha, William e Betty Topercer, ourives de Jack, e a fundação do fundo e do serafim de Janey.

Outros autores são Creg J. Trabalhador (St. Jude) e Ching-TAI Huang (co-primeiro autor), Dallas voa, bandeja de Xiaoyu, Aimee L. Marson, grupo Zhou, Edward L. Hipkiss, Sowmya Ravi, Jeanne Kowalski, Hyam I. Levistsky e Jonathan D. Powell (centro do cancro de Johns Hopkins Kimmel). Ching-TAI Huang é igualmente afiliado com a Faculdade de Medicina da universidade de Chang Gung e o hospital, Taiwan.