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Le dossier de fossile du système immunitaire humain indique les anticorps qui bloquent la métastase de cancer

Une équipe de recherche au The Scripps Research Institute a reconstruit le « dossier de fossile » des systèmes immunitaires d'un groupe de malades du cancer humains pour vérifier s'ils avaient jamais produit des anticorps contre leur maladie.

Le dossier fossile a été construit hors d'une bibliothèque « combinatoire » de tous les anticorps étaient présents dans le sang de 20 malades du cancer, dont 5 qui a eu le cancer du sein. (Voyez la description des bibliothèques combinatoires d'anticorps ci-dessous).

Juste comme le dossier du fossile d'un paléontologue propose des interactions des végétaux et animaux qui ont habité des millions de la terre il y a d'années, le dossier fossile du système immunitaire d'un malade du cancer peut fournir un aperçu de la façon dont le système immunitaire des gens agit l'un sur l'autre avec des agents pathogènes et des tumeurs cancéreuses aujourd'hui.

Ce que les expositions record fossiles est que le corps humain est capable de préparer les nombreux anticorps qui ont la capacité d'identifier des tumeurs de cancer du sein métastatique.

L'équipe de recherche de Scripps a trouvé plusieurs anticorps dans la bibliothèque construite des malades du cancer qui visent une protéine extérieure, que les cellules de cancer du sein emploient pour métastaser. De manière significative, deux des anticorps qu'ils ont trouvés avaient évolué les mécanismes de désignation d'objectifs tout à fait sophistiqués.

Une fois vérifiés dans des modèles de souris, chacun des deux anticorps antitumoraux ont bloqué la capacité des cellules de cancer du sein humaines de métastaser et ils ont aidé à s'éteindre le cancer du sein qui avait déjà écarté. Ce qui trouve est hautement significatif à cause du potentiel pour l'usage des anticorps tels qu'une voie neuve de traiter le cancer. En dépit du progrès récent dans le traitement du cancer, aucune demande de règlement n'est connue aujourd'hui qui évite la propagation de cancer. Des anticorps ont été employés pour traiter un certain nombre de maladies humaines s'échelonnant de l'arthrite rhumatoïde à la leucémie. Les États-Unis Food and Drug Administration ont reconnu douzaine anticorps comme thérapeutique, et beaucoup plus sont en cours de développement. Le travail de l'équipe de recherche de Scripps donne l'espoir que les anticorps qui ont été initialement produits par des malades du cancer peuvent aider à bloquer le cancer écartant et à nuire la maladie métastatique déjà existante.

D'ailleurs, la capacité de maladie-combat des anticorps pris des patients présentant le cancer propose que le système immunitaire ait un mécanisme de défense naturelle contre des cellules cancéreuses et peut-être puisse même mettre à jour « un contrôle immunisé » actif contre des cellules cancéreuses.

Les « gens ont parlé du contrôle immunisé pendant 40 années, » dit le Président Richard A. Lerner de recherches de Scripps, qui est professeur de Lita Annenberg Hazen de l'immunochimie, Cecil H. et IDA M. Green Chair en chimie, et un chercheur dans l'institut de Skaggs pour la biologie chimique au The Scripps Research Institute. « Le dossier fossile propose que nous combattions le cancer chaque jour. »

Le professeur agrégé Brunhilde Felding-Habermann, qui de recherches de Scripps a abouti la recherche ajoute, « il est possible que bon nombre d'entre nous, à un moment, aient les cellules malignes dans notre fuselage, mais que nous ne les remarquons pas parce que le système immunitaire les élimine avant qu'elles puissent déterminer le cancer symptomatique ».

Plusieurs autres chercheurs de recherches de Scripps étaient impliqués dans la recherche, qui est publiée dans un futur numéro des démarches de tourillon de l'académie nationale des sciences. Ceci comprend Kim D. Janda, qui est l'Eli R. Callaway professeur de la chimie et un chercheur dans l'institut de Skaggs pour la biologie chimique au The Scripps Research Institute. Janda et son groupe Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Changshou Gao, et Shenlan Mao étaient responsables de la conceptualisation et la préparation du cancer patient-a dérivé la bibliothèque d'anticorps. Janda et son équipe ont également extrait leur bibliothèque et ont recensé les anticorps avérés pour bloquer le cancer du sein métastase rapporté dans le papier.

Le cancer se produit quand les cellules normales acquièrent les mutations subtiles dans leur ADN qui les font changer. Souvent ces modifications rendent les cellules cancéreuses résistantes à la mort cellulaire programmée par normale, et les cellules se diviseront à plusieurs reprises, formant une tumeur solide. Également le terrain communal aux cellules cancéreuses sont des mutations qui les aboutissent pour métastaser-un le mot qui vient d'une signification latine de construction pour changer la position.

La métastase est un phénomène dangereux dans lequel des cellules cancéreuses séparé de la tumeur originelle, entrée dans la circulation sanguine ou système lymphatique et attache dans un tissu ou un organe éloigné. Tandis que les chirurgiens peuvent retirer le tissu cancéreux, de telles procédures sont grand compliquées si une tumeur a métastasé et a déterminé beaucoup de tumeurs neuves dans plusieurs autres organes.

La dimension de ce problème peut être vue en statistiques du centres pour le contrôle et la prévention des maladies (CDC), qui enregistrent cela d'ici fin 2004, les 215.990 femmes environ des États-Unis aura été diagnostiquée avec des cas neufs de cancer invasif du sein. Les dizaines de milliers de femmes mourront de la maladie cette année.

Les cellules cancéreuses peuvent se développer dans un organe autrement sain. Comme la plupart des cellules dans le fuselage, elles contactent continuellement le système immunitaire de l'organisme, qui peut produire des anticorps contre elles et aider à libérer ces cellules cancéreuses du fuselage.

Les immunoglobulines en outre appelées, anticorps sont des protéines produites par les cellules immunitaires qui sont conçues pour identifier un large éventail d'agents pathogènes étrangers et de cellules malsaines, de ce type dans les masses de tumeur. Antigène-protéines d'objectif d'anticorps, molécules d'hydrate de carbone, et d'autres pièces de l'agent pathogène ou des cellules cancéreuses. Ces anticorps alors alertent le système immunitaire à la présence des envahisseurs et attirent les cellules immunitaires « effectrices » mortelles.

Les scientifiques raison pour laquelle le système immunitaire peut pouvoir supprimer avec succès des tumeurs en produisant les anticorps droits. Pour voir si de tels anticorps pourraient être trouvés, Felding-Habermann, Lerner, Janda, et leurs collègues ont prélevé des prises de sang de 20 malades du cancer et ont produit du dossier fossile de leur réaction immunitaire d'anticorps par une technologie connue sous le nom de bibliothèques combinatoires d'anticorps.

Pour trouver des anticorps produits par les malades du cancer qui grippent sélecteur au sous-ensemble de cellules cancéreuses le plus dangereux, à savoir ceux qui entraînent le cancer écartant, les chercheurs ont produit une bibliothèque combinatoire d'anticorps pour choisir parmi parmi des milliards de variantes de protéine pour ceux qui bondissent à un objectif particulier. Dans cette technique, des bibliothèques des anticorps sont protégées par fusible à la protéine virale de couche du virus filamenteux bactériophage-un qui infecte des bactéries. Alors on permet au le virus de se reproduire dans la culture, où elle tire les copies neuves de elle-même et produit de la bibliothèque d'anticorps.

Puisque les particules bactériophages manifestent ces protéines sur leur surface, un scientifique peut sélecter des anticorps in vitro en réussissant le ragoût viral au-dessus d'une phase stationnaire contenant l'objectif substrat-dans des cellules de ce cancer du sein métastatique de cas. Depuis les cellules de cancer du sein métastatiques et non-métastatiques partagez tant de molécules extérieures, le tour était d'éliminer d'abord ces anticorps qui réagissent avec les deux types de cellules, et puis sélecte seulement les anticorps spécifiques qui grippent exclusivement aux cellules de tumeur métastatique.

« Nous blessons avec des quelques anticorps qui sont extrêmement intéressants, » dit Felding-Habermann. Plusieurs de eux, il dit, limite à une protéine sur la surface de l'intégrine appelée aub3 de cellule cancéreuse.

Les intégrines sont de grands composés de protéine composés de deux types différents de réseaux de polypeptide (appelés l'alpha et les sous-unités bêtas) qui venus ensemble pour former un « hétérodimère, » qui est exprimé sur la surface d'une cellule. La majeure partie de l'intégrine colle à l'extérieur sur la surface de la cellule, où elle grippe aux molécules sur l'extérieur et négocie les interactions des cellules avec d'autres cellules et avec la matrice extracellulaire environnante, pour mettre à jour l'intégrité des tissus.

Mais des intégrines sont également impliquées dans la métastase de cancer parce qu'elles aident les cellules cancéreuses qui entrent dans la circulation sanguine et pour envahir les tissus neufs. Quand une cellule cancéreuse est dans la circulation, elle peut avoir la difficulté se verrouiller sur les tissus neufs à cause de l'interférence des globules sanguins, des protéines de plasma, et de la force pure produite par le flux sanguin. Les cellules cancéreuses ont besoin de quelque chose comme un crochet s'ancrer à un endroit particulier dans ces conditions dynamiques de flux. Les intégrines peuvent fournir de tels crochets.

Les cellules de cancer du sein manifestent la forme de haut-affinité d'une intégrine particulière sur leurs surfaces. Cette intégrine, aub3 appelé, permet aux cellules tumorales d'agir l'un sur l'autre avec des protéines dans la circulation sanguine. Une fois liées, ces protéines peuvent former les passerelles moléculaires entre les cellules tumorales et les plaquettes, et les cellules tumorales peuvent utiliser ces passerelles pour fixer aux tissus neufs où elles peuvent déterminer des tumeurs neuves.

Cependant, si les anticorps comme ceux découverts par les scientifiques de recherches de Scripps sont présents, ils peuvent bloquer ce procédé.

Les « malades du cancer peuvent produire les anticorps qui peuvent très activement nuire la métastase, » dit Felding-Habermann. Une voie que les anticorps peuvent faire ceci est en décelant et en grippant à la forme activée de l'intégrine aub3, bloquant l'intégrine de fixer aux plaquettes et d'empêcher les cellules cancéreuses d'arrêter dans la circulation sanguine et d'envahir les tissus neufs.

De manière significative, deux des anticorps les scientifiques découverts visent l'intégrine de la forme active aub3 par son motif caractéristique connu sous le nom de « RGD, » qui se rapporte à la triade caractéristique d'acide arginine-glycine-aspartique d'acides aminés. La constatation que les anticorps découverts imitent les ligands naturels des intégrines, mais manifestent en même temps une spécificité beaucoup plus grande, est un exemple remarquable d'évolution convergente : Les êtres humains et d'autres mammifères ont évolué le motif obligatoire de l'intégrine aub3 au-dessus des millions d'années d'évolution, et les anticorps ont accédé le même motif par beaucoup un plus rapide évolution-dans de simples années ou moins. Ceci explique le pouvoir du système immunitaire de dégager une solution de l'ajustement normal au-dessus de la vie d'une personne.

L'article de recherches, « les bibliothèques combinatoires d'anticorps des malades du cancer fournissent à ligand les immunoglobines cointaining mimetic de RGD aux lesquelles empêchez le cancer du sein métastase » est écrit par Brunhilde Felding-Habermann, Richard A. Lerner, Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Martin R. Weber, Sandra Arrues, Changshou Gao, Shenlan Mao, Alan Saven, et Kim D. Janda et est accessible en ligne : http://www.pnas.org/. L'article sera publié dans la question du 7 décembre 2004 des démarches de tourillon de l'académie nationale des sciences.