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La registrazione del fossile del sistema immunitario umano rivela gli anticorpi che bloccano la metastasi del cancro

Un gruppo dei ricercatori al The Scripps Research Institute ha ricostruito “la registrazione del fossile„ dei sistemi immunitari di un gruppo di malati di cancro umani per studiare se avessero prodotto mai gli anticorpi contro la loro malattia.

La registrazione fossile è stata costruita da una libreria “combinatoria„ di tutti gli anticorpi di cui erano presente nel sangue di 20 malati di cancro, 5 chi ha avuto cancro al seno. (Vedi la descrizione delle librerie combinatorie dell'anticorpo qui sotto).

Appena poichè la registrazione del fossile di un paleontologo suggerisce le interazioni delle piante e degli animali che hanno abitato in milioni della terra di anni fa, la registrazione fossile del sistema immunitario di un malato di cancro può fornire un'occhiata di come il sistema immunitario della gente interagisce oggi con gli agenti patogeni ed i tumori cancerogeni.

Che cosa le manifestazioni record fossili è che il corpo umano è capace di preparazione degli anticorpi numerosi che hanno la capacità di riconoscere i tumori metastatici del cancro al seno.

Il gruppo di ricerca di Scripps ha trovato parecchi anticorpi in seno alla libreria costruita dai malati di cancro che mirano ad una proteina di superficie, che le celle di cancro al seno usano per riprodurrsi per metastasi. Significativamente, due degli anticorpi che hanno trovato avevano evoluto i meccanismi d'ottimizzazione abbastanza specializzati.

Una volta provati nei modelli del mouse, entrambi anticorpi antitumorali hanno bloccato la capacità delle celle di cancro al seno umane di riprodurrsi per metastasi ed hanno contribuito ad estinguere il cancro al seno che già si era sparso. Ciò che trova è altamente significativa a causa del potenziale per usando tali anticorpi come nuovo modo trattare il cancro. Malgrado progresso recente nella terapia del cancro, nessun trattamento è conosciuto oggi che impedisce la diffusione del cancro. Gli anticorpi sono stati usati per trattare una serie di malattie umane che variano dall'artrite reumatoide alla leucemia. Gli Stati Uniti Food and Drug Administration hanno approvato dozzina anticorpi come terapeutica e molto sono in sviluppo. Il lavoro del gruppo di ricerca di Scripps dà la speranza che gli anticorpi che originalmente sono stati prodotti dai malati di cancro possono contribuire a bloccare il cancro che si sparge ed ad interferire con la malattia metastatica già attuale.

Inoltre, l'abilità di malattia-combattimento degli anticorpi catturati dai pazienti con cancro suggerisce che il sistema immunitario abbia un meccanismo di difesa naturale contro le cellule tumorali e forse possa anche mantenere “una sorveglianza immune„ attiva contro le cellule tumorali.

“La gente ha parlato della sorveglianza immune per 40 anni,„ dice Presidente Richard A. Lerner della ricerca di Scripps, che è professore dell'immunochimica, Cecil il H. e l'IDA M. Green Chair di Lita Annenberg Hazen in chimica e un ricercatore nell'istituto di Skaggs per biologia chimica al The Scripps Research Institute. “La registrazione fossile suggerisce che combattiamo il cancro ogni giorno.„

Il professore associato Brunhilde Felding-Habermann, che della ricerca di Scripps piombo la ricerca aggiunge, “è possibile che molti di noi, a un certo punto nel tempo, abbiano celle maligne nel nostro organismo, ma che non le notiamo perché il sistema immunitario le elimina prima che possano stabilire il cancro sintomatico„.

Parecchi altri ricercatori della ricerca di Scripps sono stati coinvolgere nella ricerca, che sta pubblicanda in un'emissione imminente degli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze. Ciò include Kim D. Janda, che è il Eli R. Callaway professore di chimica e un ricercatore nell'istituto di Skaggs per biologia chimica al The Scripps Research Institute. Janda ed il suo gruppo Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Changshou Gao e Shenlan Mao erano responsabili del concettualizzare e preparare il cancro paziente-ha derivato la libreria dell'anticorpo. Janda ed il suo gruppo egualmente hanno estratto la loro libreria ed hanno identificato gli anticorpi trovati per bloccare la metastasi del cancro al seno riferita nel documento.

Il Cancro accade quando le celle normali acquistano le mutazioni sottili all'interno del loro DNA che le inducono a cambiare. Spesso questi cambiamenti rendono le cellule tumorali resistenti alla morte programmata normale delle cellule e le celle si divideranno ripetutamente, formando un tumore solido. Egualmente il terreno comunale alle cellule tumorali è mutazioni che piombo loro per riprodurrsi per metastasi-un la parola che viene da un significato latino della costruzione a cambiare la posizione.

La metastasi è un fenomeno pericoloso in cui cellule tumorali a parte dal tumore originale, entrare nella circolazione sanguigna o sistema linfatico e ancora in un tessuto o in un organo distante. Mentre i chirurghi possono eliminare il tessuto cancerogeno, tali procedure notevolmente sono complicate se un tumore si è riprodotto per metastasi e stabilito molti nuovi tumori in parecchi altri organi.

La portata di questo problema può essere veduta nelle statistiche dal centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC), che riferisce da ora alla fine del 2004 quello, donne stimate 215.990 degli Stati Uniti sarà stata diagnosticata con i nuovi casi di cancro al seno dilagante. Decine di migliaia di donne moriranno della malattia questo anno.

Le cellule tumorali possono svilupparsi in un organo altrimenti sano. Come la maggior parte delle celle nell'organismo, stanno contattando costantemente il sistema immunitario dell'organismo, che può produrre gli anticorpi contro di loro e contribuire a rimuovere queste cellule tumorali dall'organismo.

Le immunoglobuline inoltre chiamate, anticorpi sono proteine prodotte dalle celle immuni che sono destinate per riconoscere una vasta gamma di agenti patogeni non Xeros e di celle non sane, come quelle in masse tumorali. Antigene-proteine dell'obiettivo degli anticorpi, molecole del carboidrato ed altri pezzi dell'agente patogeno o delle cellule tumorali. Questi anticorpi poi avvisano il sistema immunitario alla presenza degli invasori ed attirano le celle immuni letali “dell'effettore„.

Gli scienziati ragione per cui il sistema immunitario può potere sradicare con successo i tumori producendo gli anticorpi giusti. Per vedere se tali anticorpi potessero essere trovati, Felding-Habermann, Lerner, Janda ed i loro colleghi hanno prelevato i campioni di sangue da 20 malati di cancro ed hanno generato la registrazione fossile della loro risposta immunitaria dell'anticorpo con una tecnologia conosciuta come le librerie combinatorie dell'anticorpo.

Per trovare gli anticorpi prodotti dai malati di cancro che legano selettivamente al sottoinsieme delle cellule tumorali più pericoloso, vale a dire quelli che causano il cancro che si sparge, i ricercatori hanno creato una libreria combinatoria dell'anticorpo per scegliere fra da miliardi di varianti della proteina per quelle che limitano ad un obiettivo particolare. In questa tecnica, le librerie degli anticorpi sono fuse alla proteina virale del cappotto del virus filamentoso dei fagi-un che infetta i batteri. Poi al virus è permesso riprodurrsi nella cultura, in cui fa le nuove copie di se stesso e genera la libreria dell'anticorpo.

Poiché le particelle dei fagi video queste proteine sulla loro superficie, uno scienziato può selezionare gli anticorpi in vitro passando lo stufato virale durante una fase stazionaria che contiene l'obiettivo substrato-nelle celle di questo cancro al seno metastatiche di caso. Dalle celle di cancro al seno metastatiche e non metastatiche divida tante molecole di superficie, il trucco era di eliminare in primo luogo quegli anticorpi che reagiscono con entrambi i tipi delle cellule e poi seleziona soltanto gli anticorpi specifici che legano esclusivamente alle celle del tumore metastatico.

“Abbiamo finito con alcuni anticorpi che sono estremamente interessanti,„ diciamo Felding-Habermann. Vari di loro, dice, limite ad una proteina sulla superficie della cellula tumorale chiamata integrin aub3.

Integrins è grandi complessi della proteina composti di due tipi differenti di catene del polipeptide (chiamate l'alfa ed i beta sottounità) che prossime insieme per formare “un heterodimer,„ che è espresso alla superficie di una cella. La maggior parte del integrin attacca fuori alla superficie della cella, in cui lega alle molecole sull'esterno e media le interazioni delle cellule con altre celle e con la matrice extracellulare circostante, per mantenere l'integrità dei tessuti.

Ma i integrins egualmente sono implicati nella metastasi del cancro perché aiutano le cellule tumorali che entrano nella circolazione sanguigna ed invadere i nuovi tessuti. Quando una cellula tumorale è nella circolazione, può incontrare difficoltà chiudere sui nuovi tessuti a causa dell'interferenza dei globuli, delle proteine del plasma e della forza pura prodotta tramite flusso sanguigno. Le cellule tumorali hanno bisogno di qualcosa come un amo ancorarsi ad un punto particolare in queste circostanze dinamiche di flusso. Integrins può fornire tali ami.

Le celle di cancro al seno video il modulo di alto-affinità di un integrin particolare sulle loro superfici. Questo integrin, chiamato aub3, permette che le celle del tumore interagiscano con le proteine nella circolazione sanguigna. Limitate una volta, queste proteine possono formare i ponti molecolari fra le celle del tumore e le piastrine e le celle del tumore possono utilizzare questi ponti per fissare ai nuovi tessuti in cui possono stabilire i nuovi tumori.

Tuttavia, se gli anticorpi come quelli scoperti dai ricercatori di Scripps sono presenti, possono bloccare questo trattamento.

“I malati di cancro possono produrre gli anticorpi che possono molto attivamente interferire con la metastasi,„ dice Felding-Habermann. Un modo che gli anticorpi possono fare questo è riconoscendo e legando al modulo attivato del integrin aub3, bloccando il integrin dal fissare alle piastrine e dall'impedire alle celle cancerogene di arrestare nella circolazione sanguigna e dall'invasione dei tessuti nuovi.

Significativamente, due degli anticorpi gli scienziati scoperti mirano al integrin dell'intervento concreto aub3 con il suo motivo caratteristico conosciuto come “RGD,„ che si riferisce alla triade caratteristica dell'acido arginina-glicina-aspartico degli amminoacidi. L'individuazione che gli anticorpi scoperti imitano i leganti naturali dei integrins, ma allo stesso tempo video una specificità molto maggior, è un esempio notevole di evoluzione convergente: Gli esseri umani ed altri mammiferi hanno evoluto il motivo obbligatorio di integrin aub3 sopra milioni di anni di evoluzione e gli anticorpi hanno raggiunto lo stesso motivo con molto un più veloce evoluzione-nei meri anni o in di meno. Ciò dimostra la potenza del sistema immunitario evolvere una soluzione di migliore misura sopra la vita di una persona.

L'articolo della ricerca, “librerie combinatorie dell'anticorpo dai malati di cancro rende a legante le immunoglobine cointaining mimetiche di RGD che inibiscono il cancro al seno che la metastasi„ è creata da Brunhilde Felding-Habermann, Richard A. Lerner, Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Martin R. Weber, Sandra Arrues, Changshou Gao, Shenlan Mao, Alan Saven e Kim D. Janda e sono accessibili in linea a: http://www.pnas.org/. L'articolo sarà pubblicato nell'emissione del 7 dicembre 2004 degli atti del giornale dell'Accademia nazionale delle scienze.