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O registro do fóssil do sistema imunitário humano revela os anticorpos que obstruem a metástase do cancro

Uma equipe dos pesquisadores no The Scripps Research Institute reconstruiu do “o registro fóssil” dos sistemas imunitários de um grupo de pacientes que sofre de cancro humanas para investigar se tinham produzido nunca anticorpos contra sua doença.

O registro fóssil foi construído fora de uma biblioteca “combinatória” de todos os anticorpos de que estou presente no sangue de 20 pacientes que sofre de cancro, 5 quem teve o cancro da mama. (Veja a descrição de bibliotecas combinatórias do anticorpo abaixo).

Apenas porque o registro do fóssil de um paleontologist sugere interacções dos vegetais e animal que habitaram milhões da terra de anos há, o registro fóssil do sistema imunitário de uma paciente que sofre de cancro pode fornecer um relance de como o sistema imunitário do pessoa interage com os micróbios patogénicos e os tumores cancerígenos hoje.

O que as mostras gravadas fósseis são que o corpo humano é capaz de fazer os anticorpos numerosos que têm a capacidade para reconhecer tumores metastáticos do cancro da mama.

A equipa de investigação de Scripps encontrou diversos anticorpos dentro da biblioteca construída das pacientes que sofre de cancro que visam uma proteína de superfície, que as pilhas de cancro da mama se usem para se reproduzir por metástese. Significativamente, dois dos anticorpos que encontraram tinham evoluído mecanismos de escolha de objectivos bastante sofisticados.

Quando testados em modelos do rato, both of these anticorpos antitumorosos obstruíram a capacidade de pilhas de cancro da mama humanas para reproduzir-se por metástese e ajudaram a extinguir o cancro da mama que tinha espalhado já. Isto que encontra é altamente significativo devido ao potencial para usar anticorpos como uma maneira nova de tratar o cancro. Apesar do progresso recente na terapia do cancro, nenhum tratamento é sabido hoje que impede o espalhamento do cancro. Os anticorpos foram usados para tratar um número de doenças humanas que variam da artrite reumatóide à leucemia. Os E.U. Food and Drug Administration aprovaram dúzia anticorpos como a terapêutica, e muito mais são em desenvolvimento. O trabalho da equipa de investigação de Scripps dá a esperança que os anticorpos que foram produzidos originalmente por pacientes que sofre de cancro podem ajudar a obstruir o cancro que espalha e a interferir com a doença metastática já existente.

Além disso, a capacidade doença-de combate dos anticorpos tomados dos pacientes com cancro sugere que o sistema imunitário tenha um mecanismo de defesa natural contra células cancerosas e talvez possa mesmo manter “uma fiscalização imune activa” contra células cancerosas.

Os “povos falaram sobre a fiscalização imune por 40 anos,” diz o presidente Richard A. Lerner da pesquisa de Scripps, que é professor da imunoquímica, Cecil H. e IDA M. Verde Cadeira de Lita Annenberg Hazen na química, e um investigador no instituto de Skaggs para a biologia química no The Scripps Research Institute. “O registro fóssil sugere que nós lutemos o cancro cada dia.”

O professor de investigador associado Brunhilde de Scripps Felding-Habermann, que conduziu a pesquisa adiciona, “ele é possível que muitos de nós, a dada altura do tempo, têm pilhas malignos em nosso corpo, mas que nós não as observamos porque o sistema imunitário as elimina antes que possam estabelecer o cancro sintomático”.

Diversos outros investigador da pesquisa de Scripps foram envolvidos na pesquisa, que está sendo publicada em uma próximo introdução das continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências. Isto inclui Kim D. Janda, que é o Eli R. Callaway professor da química e um investigador no instituto de Skaggs para a biologia química no The Scripps Research Institute. Janda e seu grupo Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Changshou Gao, e Shenlan Mao eram responsáveis para conceituar e preparar o cancro paciente-derivou a biblioteca do anticorpo. Janda e sua equipe igualmente minaram sua biblioteca e identificaram os anticorpos encontrados para obstruir a metástase do cancro da mama relatada no papel.

O cancro ocorre quando as pilhas normais adquirem as mutações subtis dentro de seu ADN que fazem com que mudem. Frequentemente estas mudanças fazem as células cancerosas resistentes à morte celular programada normal, e as pilhas dividir-se-ão repetidamente, formando um tumor contínuo. Igualmente a terra comum às células cancerosas é as mutações que as conduzem para se reproduzir por metástese-um a palavra que vem de um significado latino da construção mudar a posição.

A metástase é um fenômeno perigoso em que as células cancerosas separam do tumor original, movimento na circulação sanguínea ou sistema linfático e âncora em um tecido ou em um órgão distante. Quando os cirurgiões puderem remover o tecido cancerígeno, tais procedimentos estão complicados extremamente se um tumor se reproduziu por metástese e se estabeleceu muitos tumores novos em diversos outros órgãos.

O espaço deste problema pode ser considerado nas estatísticas dos centros para o controlo e prevenção de enfermidades (CDC), que relata aquele ao fim de 2004, mulheres calculadas 215.990 de uns E.U. terá sido diagnosticado com novos casos do cancro da mama invasor. Os dez dos milhares de mulheres morrerão da doença este ano.

As células cancerosas podem tornar-se em um órgão de outra maneira saudável. Como a maioria de pilhas no corpo, estão vindo constantemente em contacto com o sistema imunitário do corpo, que pode produzir anticorpos contra elas e os ajudar a cancelar estas células cancerosas do corpo.

As imunoglobulina igualmente chamadas, anticorpos são proteínas produzidas pelas pilhas imunes que são projectadas reconhecer uma vasta gama de micróbios patogénicos estrangeiros e de pilhas insalubres, tais como aquelas em massas de tumor. Antígeno-proteínas do alvo dos anticorpos, moléculas do hidrato de carbono, e outras partes do micróbio patogénico ou das células cancerosas. Estes anticorpos então alertam o sistema imunitário à presença dos invasores e atraem pilhas imunes letais do “effector”.

Os cientistas raciocinaram que o sistema imunitário pode poder erradicar com sucesso tumores produzindo os anticorpos direitos. Para ver se tais anticorpos poderiam ser encontrados, Felding-Habermann, Lerner, Janda, e seus colegas tomaram amostras de sangue de 20 pacientes que sofre de cancro e geraram o registro fóssil de sua resposta imune do anticorpo com uma tecnologia conhecida como bibliotecas combinatórias do anticorpo.

Para encontrar anticorpos produzidos pelas pacientes que sofre de cancro que ligam selectivamente ao subconjunto o mais perigoso das células cancerosas, a saber aquelas que causam o cancro que espalha, os pesquisadores criaram uma biblioteca combinatória do anticorpo para seleccionar entre de biliões de variações da proteína para aquelas que limitam a um alvo particular. Nesta técnica, as bibliotecas dos anticorpos são fundidas à proteína viral do revestimento do vírus filamentous do fago-um que contamina as bactérias. É permitido então ao vírus reproduzir na cultura, onde faz cópias novas dse e gera a biblioteca do anticorpo.

Desde que as partículas do fago indicam estas proteínas em sua superfície, um cientista pode seleccionar anticorpos in vitro passando o guisado viral sobre uma fase estacionária que contem o alvo carcaça-em pilhas deste cancro da mama metastáticas do caso. Desde que as pilhas de cancro da mama metastáticas e não-metastáticas compartilham de tão muitas moléculas de superfície, o truque era eliminar primeiramente aqueles anticorpos que reagem com ambos os tipos da pilha, e selecciona então somente os anticorpos específicos que ligam exclusivamente às pilhas do tumor metastático.

“Nós ferimo-nos acima com alguns anticorpos que são extremamente interessantes,” dizemos Felding-Habermann. Diversos deles, diz, limite a uma proteína na superfície da célula cancerosa chamada integrin aub3.

Integrins é grandes complexos da proteína compo de dois tipos diferentes de correntes do polipeptídeo (chamadas o alfa e as beta subunidades) que vindas junto formar um “heterodimer,” que é expressado na superfície de uma pilha. A maioria do integrin cola para fora na superfície da pilha, onde liga às moléculas na parte externa e negocia as interacções das pilhas com outras pilhas e com a matriz extracelular circunvizinha, para manter a integridade dos tecidos.

Mas os integrins são implicados igualmente na metástase do cancro porque ajudam as células cancerosas que entram na circulação sanguínea e para invadir tecidos novos. Quando uma célula cancerosa está na circulação, pode ter a dificuldade travar em tecidos novos devido à interferência dos glóbulos, das proteínas do plasma, e da força completa produzida pela circulação sanguínea. As células cancerosas precisam algo como um gancho ancorar-se a um ponto particular sob estas circunstâncias de fluxo dinâmicas. Integrins pode fornecer tais ganchos.

As pilhas de cancro da mama indicam o formulário da alto-afinidade de um integrin particular em suas superfícies. Este integrin, chamado aub3, permite que as pilhas do tumor interajam com as proteínas na circulação sanguínea. Limitadas uma vez, estas proteínas podem formar pontes moleculars entre as pilhas do tumor e as plaqueta de sangue, e as pilhas do tumor podem usar estas pontes para anexar aos tecidos novos onde podem estabelecer tumores novos.

Contudo, se os anticorpos tais como aqueles descobertos pelos cientistas da pesquisa de Scripps estam presente, podem obstruir este processo.

As “pacientes que sofre de cancro podem produzir os anticorpos que podem muito activamente interferir com a metástase,” dizem Felding-Habermann. Uma maneira que os anticorpos podem fazer este é reconhecendo e ligando ao formulário ativado do integrin aub3, obstruindo o integrin de anexar às plaqueta e de impedir que as pilhas cancerígenos prendam na circulação sanguínea e de invadir tecidos novos.

Significativamente, dois dos anticorpos os cientistas descobertos visam o integrin do formulário activo aub3 com seu motivo característico conhecido como “RGD,” que refere a tríade característica do ácido arginina-glicina-aspartic dos ácidos aminados. Encontrar que os anticorpos descobertos imitam ligantes naturais dos integrins, mas indica ao mesmo tempo uma especificidade muito maior, é um exemplo notável da evolução convergente: Os seres humanos e outros mamíferos evoluíram o motivo obrigatório do integrin aub3 sobre milhões de anos de evolução, e os anticorpos alcançaram o mesmo motivo com um muito mais rápido evolução-em meros anos ou em menos. Isto demonstra a potência do sistema imunitário evoluir uma solução do melhor-ajuste sobre a vida de um indivíduo.

O artigo da pesquisa, “bibliotecas combinatórias do anticorpo das pacientes que sofre de cancro rende a ligante as imunoglobinas cointaining mimetic de RGD que inibem o cancro da mama que a metástase” é sida o autor por Brunhilde Felding-Habermann, o Richard A. Lerner, o Antonietta Lillo, o Shufei Zhuang, o Martin R. Weber, a Sandra Arrues, o Changshou Gao, o Shenlan Mao, o Alan Saven, e o Kim D. Janda e são acessíveis em linha em: http://www.pnas.org/. O artigo será publicado na introdução do 7 de dezembro de 2004 das continuações do jornal da Academia Nacional das Ciências.