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El archivo del fósil del sistema inmune humano revela los anticuerpos que ciegan la metástasis del cáncer

Las personas de investigadores en el The Scripps Research Institute han reconstruido el “archivo del fósil” de los sistemas inmunes de un grupo de enfermos de cáncer humanos para investigar si habían producido nunca los anticuerpos contra su enfermedad.

El archivo fósil fue construido fuera de una biblioteca “combinatoria” de todos los anticuerpos de los cuales estaban presente en la sangre de 20 enfermos de cáncer, 5 quién tenía cáncer de pecho. (Véase la descripción de las bibliotecas combinatorias del anticuerpo abajo).

Apenas pues el archivo del fósil de un paleontólogo sugiere acciones recíprocas de las instalaciones y de los animales que habitaron millones de la tierra hace de años, el archivo fósil del sistema inmune de un enfermo de cáncer puede ofrecer una ojeada de cómo el sistema inmune de la gente obra recíprocamente con los patógeno y los tumores cacerígenos hoy.

Cuál las demostraciones de registro fósiles son que el cuerpo humano es capaz de hacer los anticuerpos numerosos que tienen la capacidad de reconocer tumores metastáticos del cáncer de pecho.

El equipo de investigación de Scripps encontró varios anticuerpos dentro de la biblioteca construida de los enfermos de cáncer que apuntan una proteína superficial, que las células cancerosas del pecho utilizan para extenderse por metástasis. Importante, dos de los anticuerpos que encontraron habían desarrollado mecanismos de alcance muy sofisticados.

Cuando estaban probados en modelos del ratón, ambos anticuerpos antitumores cegaron la capacidad de las células cancerosas humanas del pecho de extenderse por metástasis y ayudaron a extinguir el cáncer de pecho que se había extendido ya. Esto que encuentra es altamente importante debido al potencial para usar los anticuerpos tales como una nueva manera de tratar el cáncer. A pesar de progreso reciente en terapia del cáncer, no se sabe ningún tratamiento hoy que previene extenderse del cáncer. Los anticuerpos se han utilizado para tratar varias enfermedades humanas que colocaban de artritis reumatoide a la leucemia. Los E.E.U.U. Food and Drug Administration han aprobado docena anticuerpos como terapéutica, y mucho más están en fase de desarrollo. El trabajo del equipo de investigación de Scripps da esperanza que los anticuerpos que fueron producidos originalmente por los enfermos de cáncer pueden ayudar a cegar el cáncer que se extiende y a interferir con enfermedad metastática ya existente.

Por otra parte, la capacidad enfermedad-que lucha de los anticuerpos tomados de pacientes con el cáncer sugiere que el sistema inmune tiene un mecanismo de defensa natural contra las células cancerosas y quizás puede incluso mantener una “vigilancia inmune activa” contra las células cancerosas.

La “gente ha hablado de la vigilancia inmune por 40 años,” dice presidente Richard A. Lerner de la investigación de Scripps, que es profesor de la inmunoquímica, Cecil H. e Ida M. Green Chair de Lita Annenberg Hazen en química, y a un investigador en el instituto de Skaggs para la biología química en el The Scripps Research Institute. “El archivo fósil sugiere que luchemos el cáncer cada día.”

El profesor adjunto Brunilda Felding-Habermann, que de la investigación de Scripps llevó la investigación agrega, “él es posible que muchos de nosotros, en algún momento, tienen células malas en nuestra carrocería, pero que no las notamos porque el sistema inmune las elimina antes de que puedan establecer el cáncer sintomático”.

Varios otros investigadores de la investigación de Scripps estuvieron implicados en la investigación, que se está publicando en una aplicación próxima los procedimientos del gorrón de la National Academy of Sciences. Esto incluye Kim D. Janda, que es el Eli R. Callaway profesor de la química e investigador en el instituto de Skaggs para la biología química en el The Scripps Research Institute. Janda y su grupo Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Changshou Gao, y Shenlan Mao eran responsables del conceptuar y la preparación del cáncer paciente-derivó la biblioteca del anticuerpo. Janda y sus personas también minaron su biblioteca y determinaron los anticuerpos encontrados para cegar la metástasis del cáncer de pecho denunciada en el papel.

El cáncer ocurre cuando las células normales detectan las mutaciones sutiles dentro de su DNA que las hacen cambiar. A menudo estos cambios hacen a las células cancerosas resistentes a la muerte celular programada normal, y las células dividirán repetidamente, formando un tumor sólido. También el campo común a las células cancerosas es las mutaciones que las llevan se extienden por metástasis-uno la palabra que viene de un significado latino de la construcción cambiar la posición.

La metástasis es un fenómeno peligroso en el cual las células cancerosas a parte del tumor original, trasladar a la circulación sanguínea o sistema linfático y ancla en un tejido o un órgano distante. Mientras que los cirujanos pueden quitar el tejido cacerígeno, tales procedimientos se complican grandemente si un tumor se ha extendido por metástasis y ha establecido muchos nuevos tumores en varios otros órganos.

La extensión de este problema se puede considerar en las estadísticas de los centros para el control y prevención de enfermedades (CDC), que denuncia eso a finales de 2004, mujeres estimadas las 215.990 de un E.E.U.U. habrá sido diagnosticada con los nuevos casos de cáncer de pecho invasor. Decenas de miles de mujeres morirán de la enfermedad este año.

Las células cancerosas pueden convertirse en un órgano de otra manera sano. Como la mayoría de las células en la carrocería, están entrando en contacto con constante el sistema inmune de la carrocería, que puede producir los anticuerpos contra ellas y ayudar a autorizar a estas células cancerosas de la carrocería.

Las inmunoglobulinas también llamadas, anticuerpos son proteínas producidas por las células inmunes que se diseñan para reconocer una amplia gama de patógeno no nativos y de células malsanas, tales como ésos en masas de tumor. Antígeno-proteínas del objetivo de los anticuerpos, moléculas del hidrato de carbono, y otros pedazos del patógeno o de las células cancerosas. Estos anticuerpos después alertan el sistema inmune a la presencia de los invasores y atraen las células inmunes mortíferas del “determinante”.

Los científicos han razonado que el sistema inmune puede poder suprimir con éxito tumores produciendo los anticuerpos derechos. Para ver si tales anticuerpos podrían ser encontrados, Felding-Habermann, Lerner, Janda, y sus colegas recogieron muestras de sangre a partir de 20 enfermos de cáncer y generaron el archivo fósil de su inmunorespuesta del anticuerpo con una tecnología conocida como bibliotecas combinatorias del anticuerpo.

Para encontrar los anticuerpos producidos por los enfermos de cáncer que atan selectivamente al subconjunto más peligroso de células cancerosas, a saber los que causan el cáncer que se extiende, los investigadores crearon una biblioteca combinatoria del anticuerpo para seleccionar entre de mil millones de las variantes de la proteína para los que limitan a un objetivo determinado. En esta técnica, las bibliotecas de anticuerpos se funden a la proteína viral de la cubierta del virus filamentoso bacteriófago-uno que infecta bacterias. Entonces el virus se permite reproducirse en la cultura, donde hace nuevas copias de sí mismo y genera la biblioteca del anticuerpo.

Puesto que las partículas bacteriófagas visualizan estas proteínas en su superficie, un científico puede seleccionar los anticuerpos in vitro pasando el guisado viral durante una fase estacionaria que contiene el objetivo substrato-en las células cancerosas metastáticas de este pecho del caso. Desde las células cancerosas metastáticas y no-metastáticas del pecho comparta tan muchas moléculas superficiales, el truco era eliminar primero esos anticuerpos que reaccionan con ambos tipos de la célula, y después selecciona solamente los anticuerpos específicos que atan exclusivamente a las células del tumor metastático.

“Herimos hacia arriba con algunos anticuerpos que sean extremadamente interesantes,” decimos Felding-Habermann. Varios de ellos, ella dice, salto a una proteína en la superficie de la célula cancerosa llamada integrin aub3.

Integrins es complejos grandes de la proteína compuestos de dos diversos tipos de cadenas del polipéptido (llamadas la alfa y las subunidades beta) que venidas juntas para formar un “heterodimer,” que se expresa en la superficie de una célula. La mayor parte del integrin adhiere fuera en la superficie de la célula, donde ata a las moléculas en el exterior y media las acciones recíprocas de las células con otras células y con la matriz extracelular circundante, para mantener la integridad de tejidos.

Pero los integrins también se implican en metástasis del cáncer porque ayudan a las células cancerosas que entran en la circulación sanguínea e invadir nuevos tejidos. Cuando una célula cancerosa está en la circulación, puede tener dificultad el poner el seguro sobre nuevos tejidos debido a la interferencia de glóbulos, de las proteínas del plasma, y de la fuerza escarpada producida por el flujo de sangre. Las células cancerosas necesitan algo como un gancho de leva anclarse a un sitio determinado bajo estas condiciones de flujo dinámicas. Integrins puede ofrecer tales ganchos de leva.

Las células cancerosas del pecho visualizan la forma de la alto-afinidad de un integrin determinado en sus superficies. Este integrin, llamado aub3, permite que las células del tumor obren recíprocamente con las proteínas en la circulación sanguínea. Limitadas una vez, estas proteínas pueden formar los puentes moleculares entre las células del tumor y las plaquetas de sangre, y las células del tumor pueden utilizar estos puentes para sujetar a los nuevos tejidos donde pueden establecer nuevos tumores.

Sin embargo, si los anticuerpos tales como ésos descubiertos por los científicos de la investigación de Scripps están presentes, pueden cegar este proceso.

Los “enfermos de cáncer pueden producir los anticuerpos que pueden interferir muy activamente con la metástasis,” dicen Felding-Habermann. Una manera que los anticuerpos pueden hacer esto está reconociendo y atando a la forma activada del integrin aub3, cegando el integrin de sujetar a las plaquetas y de evitar que las células cacerígenas arresten en la circulación sanguínea y de invadir nuevos tejidos.

Importante, dos de los anticuerpos los científicos descubiertos apuntan el integrin de la forma activa aub3 con su adorno característico conocido como “RGD,” que refiere a la tríada característica de ácido arginina-glicocola-aspártico de los aminoácidos. Encontrar que los anticuerpos descubiertos imitan ligands naturales de integrins, pero al mismo tiempo visualiza una especificidad mucho mayor, es un ejemplo notable de la evolución convergente: Los seres humanos y otros mamíferos desarrollaron el adorno obligatorio del integrin aub3 sobre millones de años de evolución, y los anticuerpos alcanzaron el mismo adorno con un mucho más rápido evolución-en simples años o menos. Esto demuestra la potencia del sistema inmune de desarrollar una solución del mejor ajuste sobre el curso de la vida de un individuo.

El artículo de la investigación, las “bibliotecas combinatorias del anticuerpo de enfermos de cáncer rinde a ligand las inmunoglobinas cointaining miméticas de RGD en las cuales inhiba la metástasis del cáncer de pecho” es sido autor por Brunilda Felding-Habermann, Richard A. Lerner, Antonietta Lillo, Shufei Zhuang, Martin R. Weber, Sandra Arrues, Changshou Gao, Shenlan Mao, Alan Saven, y Kim D. Janda y es accesible en línea: http://www.pnas.org/. El artículo será publicado en la aplicación del 7 de diciembre de 2004 los procedimientos del gorrón de la National Academy of Sciences.