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Spegnere la cella che il suicidio passa non riesce a fermare il danno del prione

I ricercatori hanno saputo che i prioni, le proteine misfolded che causano la malattia della mucca pazza ed altri disordini del cervello, stavano uccidendo fuori dalla classe A di cellule cerebrali importanti in un modello transgenico del mouse. Ma quando hanno trovato un modo salvare quelle celle, sono state stupite scoprire che i mouse ancora si sono ammalati.

Ora credono che gli sforzi precedenti per trovare gli inizi del disordine del mouse possano essere concentrati sulla parte sbagliata della cellula cerebrale e stiano tracciando le nuove direzioni per la ricerca.

In uno studio che compare nell'emissione del 1° gennaio degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze, prova che i sintomi clinici nei mouse sono prodotti da danneggiamento delle sinapsi, le aree di rapporto degli scienziati dove i rami delle cellule nervose vengono insieme per la comunicazione.

“Questo potrebbe avere implicazioni terapeutiche importanti,„ dice l'autore David senior Harris, M.D, il Ph.D, professore di biologia cellulare e della fisiologia alla scuola di medicina dell'università di Washington a St. Louis. “C'è moltissimo sforzo che è messo nei trattamenti di sviluppo per i disordini neurodegenerative che inibirebbero la morte del neurone. I nostri risultati indicano che se impediamo appena la morte delle cellule senza fare qualcosa mantenere la funzionalità della sinapsi, i pazienti possono ancora ammalarsi.„

Harris nota che i risultati egualmente collegano le malattie da prioni, che sono relativamente rare, ai disordini neurodegenerative più comuni come il morbo di Alzheimer, in cui la prova recente egualmente ha elevato l'importanza di danneggiamento delle sinapsi.

A causa dei metodi bizzarri da cui i prioni spargono e causano la malattia, recentemente hanno guadagnato soltanto l'accettazione diffusa come la sorgente di parecchi disordini che devastano rapido i cervelli degli esseri umani, delle mucche, dei cervi e delle pecore.

In questi disordini, il più malfamati di quale sono malattia della mucca pazza, copie di una proteina normale del cervello, PrP, profilatura nelle forme anormali, alteranti drammaticamente i beni delle proteine. Le mutazioni genetiche possono aumentare le probabilità che le copie della proteina di PrP misfold nel modulo del prione. La vicinanza dei prioni anche può aumentare le probabilità che le copie normalmente profilatura di PrP misfold e si trasformeranno in in prioni.

I disordini umani del prione possono essere causati dalle mutazioni ereditate, con contaminazione durante la procedura medica o, nelle istanze molto rare, da consumo di animali infettati. Inoltre, alcune casse “spontanee„ della malattia da prioni umana corrente non possono essere tenute la carreggiata ad alcuna causa genetica o ambientale. I disordini umani del prione non hanno trattamento e sono interni nei mesi a parecchi anni.

Harris ha creato quasi 50 righe geneticamente modificate di mouse per studiare le malattie da prioni. Il modello del mouse lui ed i suoi colleghi usati per lo studio più recente che una mutazione in PrP che cause da misfold, piombo alla difficoltà nel movimento e ad altri sintomi simili a quelli veduti nelle malattie da prioni umane.

Gli scienziati precedentemente hanno trovato che la mutazione del mouse uccide fuori la classe A di cellule cerebrali conosciute come i neuroni cerebellari del granulo. Fanno parte una parte importante della struttura del cervelletto, di un'area nella parte posteriore del cervello coinvolgere nel coordinamento di motore e di altre funzioni.

“La diminuzione è molto drammatica--è massiccia e si presenta approssimativamente allo stesso tempo fra tutti i neuroni del granulo e piombo al restringimento visibile del cervelletto,„ Harris dice. “Che ci ha avuti pensare queste morti cellulari hanno dovuto essere collegate con l'inizio dei sintomi.„

Per più ulteriormente capire che cosa stava accadendo, Harris ha cominciato ad esaminare le proteine coinvolgere in un trattamento cellulare di suicidio chiamato apoptosis. È stato interessato in una proteina chiamata Bax che altri scienziati precedentemente avevano identificato come grilletto del apoptosis in celle di sistema nervoso centrale.

Harris ed i suoi colleghi hanno incrociato il modello del prione del mouse con una riga di mouse in cui il gene di Bax era stato cancellato. Hanno preveduto, i neuroni cerebellari del granulo sono sopravvissuto a in mouse sia che la mutazione del prione che mancavano del gene di Bax.

“Che è importante da sè, perché ci dice che Bax è compreso nella via di morte delle cellule,„ Harris nota. “Ci sono altre opzioni per autodistruzione che le celle potrebbero usare, ma ora sappiamo che la via di Bax è quella da mettere a fuoco sopra.„

Sebbene i neuroni sopravvivano a, i sintomi clinici hanno persistito. Gli esami al microscopio dei cervelli dei mouse dal modello originale del prione precedentemente avevano rivelato i mucchi di proteina del prione nelle aree del cervello pesanti con le sinapsi, in modo dai ricercatori hanno deciso di esaminare la salubrità delle sinapsi nella nuova riga dell'ibrido di mouse.

Una prova per lo synaptophysin, una proteina trovata alle sinapsi, perdita diffusa rivelatrice di sinapsi nella nuova linea di mouse.

“I neuroni erano ancora vivi, ma le loro connessioni erano nocive o mancando,„ Harris dice. “Questa scoperta realmente ha cambiato il modo che pensiamo agli orientamenti futuri per il nostro lavoro.„

Secondo Harris, la ricerca futura comprenderà gli studi di come i prioni danneggiano la sinapsi e di se i mucchi di proteina del prione sono compresi in quel danno.