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Desligando o suicídio da pilha comute não para dano do prião

Os pesquisadores souberam que os prião, as proteínas misfolded que causam a doença das vacas loucas e as outras desordens do cérebro, estavam matando fora de uma classe de neurónios importantes em um modelo transgénico do rato. Mas quando encontraram uma maneira de salvar aquelas pilhas, foram surpreendidos descobrir que os ratos ainda se tornaram doentes.

Agora acreditam que os esforços precedentes para encontrar os começos da desordem do rato podem ter sido centrados sobre a parte errada do neurónio e estão traçando sentidos novos para a pesquisa.

Em um estudo que apareça na introdução do 1º de janeiro das continuações da Academia Nacional das Ciências, evidência que os sintomas clínicos nos ratos estão produzidos por dano às sinapses, as áreas do relatório dos cientistas onde os ramos da pilha de nervo vêm junto para uma comunicação.

“Isto poderia ter implicações terapêuticas importantes,” diz autor David superior Harris, M.D, Ph.D, professor da biologia celular e da fisiologia na Faculdade de Medicina da universidade de Washington em St Louis. “Há muito esforço que está sendo posto em tratamentos tornando-se para as desordens neurodegenerative que inibiriam a morte do neurônio. Nossos resultados sugerem que se nós apenas impedimos a morte celular sem fazer algo manter a funcionalidade da sinapse, os pacientes possam ainda ficar doente.”

Harris nota que os resultados igualmente ligam as doenças do prião, que são relativamente raras, a umas desordens neurodegenerative mais comuns como a doença de Alzheimer, onde a evidência recente tem igualmente elevado a importância de dano às sinapses.

Devido aos métodos estranhos por que os prião espalham e causam a doença, têm ganhado somente recentemente aceitação difundida como a fonte de diversas desordens que devastam ràpida os cérebros dos seres humanos, das vacas, dos cervos e dos carneiros.

Nestas desordens, as mais infames de que é a doença das vacas loucas, cópias de uma proteína normal do cérebro, PrP, dobram-se nas formas anormais, alterando dramàtica as propriedades das proteínas. As mutações genéticas podem aumentar as possibilidades que as cópias da proteína de PrP misfold no formulário do prião. A proximidade aos prião igualmente pode aumentar as possibilidades que as cópias normalmente dobradas de PrP misfold e se transformarão prião.

As desordens humanas do prião podem ser causadas por mutações herdadas, com a contaminação durante um procedimento médico ou, em exemplos muito raros, do consumo de animais contaminados. Além, algumas caixas “espontâneas” da doença humana do prião actualmente não podem ser seguidas a nenhuma causa genética ou ambiental. As desordens humanas do prião não têm nenhum tratamento e são fatais nos meses a diversos anos.

Harris criou quase 50 linhas genetically alteradas de ratos para estudar doenças do prião. O modelo do rato que e seus colegas usados para o estudo o mais recente têm uma mutação em PrP que causas ele a misfold, conduzindo à dificuldade no movimento e aos outros sintomas similares àqueles vistos em doenças humanas do prião.

Os cientistas encontraram previamente que a mutação do rato mata fora uma classe de neurónios conhecidos como os neurônios cerebelares do grânulo. Fazem uma parte importante da estrutura do cerebelo, de uma área na parte de trás do cérebro envolvido na coordenação de motor e de outras funções.

“O decrescimento é muito dramático--é maciço e ocorre aproximadamente no mesmo tempo entre todos os neurônios do grânulo, e conduz ao encolhimento visível do cerebelo,” Harris diz. “Que nos teve pensar estas mortes celulares tiveram que ser relacionadas ao início dos sintomas.”

Para compreender mais o que estava acontecendo, Harris começou a olhar nas proteínas envolvidas em um processo celular do suicídio chamado apoptosis. Tornou-se interessado em uma proteína chamada Bax que outros cientistas tinham identificado previamente como um disparador do apoptosis em pilhas de sistema nervoso central.

Harris e seus colegas cruzaram o modelo do prião do rato com uma linha de ratos onde o gene de Bax tinha sido suprimido. Como esperaram, os neurônios cerebelares do grânulo sobreviveram nos ratos que teve a mutação do prião e faltaram o gene de Bax.

“Que é importante por si só, porque nos diz que Bax está envolvido no caminho da morte celular,” Harris nota. “Há outras opções para a auto-destruição que as pilhas poderiam ter usado, mas agora nós sabemos que o caminho de Bax é esse a focalizar sobre.”

Embora os neurônios sobrevivessem, os sintomas clínicos persistiram. Os exames microscópicos dos cérebros dos ratos do modelo original do prião tinham revelado previamente grupos de proteína do prião nas áreas do cérebro pesadas com sinapses, assim que os pesquisadores decidiram olhar a saúde das sinapses na linha nova do híbrido de ratos.

Um teste para o synaptophysin, uma proteína encontrada em sinapses, perda difundida revelada de sinapses na nova linha de ratos.

“Os neurônios estavam ainda vivos, mas suas conexões eram danificadas ou faltando,” Harris diz. “Esta descoberta realmente mudou a maneira que nós pensamos sobre os sentidos futuros para nosso trabalho.”

De acordo com Harris, a pesquisa futura incluirá estudos de como os prião danificam a sinapse e de se os grupos de proteína do prião estão envolvidos nesse dano.