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Amélioration significatif en comprenant le génome humain

Un développement dirigé par l'université de santé et de la Science de l'Orégon d'une technique pour recenser les éléments de contrôle qui pilotent l'expression des gènes en cellules du cerveau pourrait lâcher le potentiel de maladie-combat du génome humain beaucoup-grêlé.

Les scientifiques à l'institut d'OHSU Vollum, qui a dirigé l'étude multidisciplinaire apparaissant dans l'édition du 29 décembre de la cellule de tourillon, appellent l'approche une amélioration significatif en comprenant le génome.

Le directeur du Vollum, le bon homme de Richard, M.D., Ph.D., professeur de cellule et biologie du développement, et biochimies et biologie moléculaire, École de Médecine d'OHSU, ont dit que la technique pourrait donner un élan critique à l'ère neuve de la découverte génomique présentée quand le projet génome humain était tôt réalisé l'année dernière.

« La question était comment comprendre l'énorme quantité de l'information génomique qui a été produite, » Goodman a dit. « Notre approche aidera à débloquer le contrôle de réglementation du génome. »

L'approche pourrait intensifier la compréhension des voies derrière les aberrations génétiques qui entraînent le diabète, maladie de Parkinson, cardiopathie, cancer et d'autres maladies, il a dit.

La technique de l'équipe de Vollum, développée en collaboration avec des scientifiques au laboratoire national de Brookhaven Upton, en N.Y., et université de l'Etat de New York, ruisseau pierreux, résulté d'un effort par Soren Impey, Ph.D., dans le laboratoire du bon homme pour caractériser une famille des gènes réglés par la protéine « grippante » d'élément de réponse de camp, ou CREB. Cette molécule bien-caractérisée est parmi un groupe de facteurs appelés de transcription de protéines qui agissent l'un sur l'autre avec les facteurs de régulation dans l'ADN qui sont responsables d'augmenter ou de diminuer le niveau de l'expression du gène en cellules.

La technique concerne joindre l'ADN d'une cellule avec la protéine de facteur de transcription, isolant alors le composé par une immunoprécipitation appelée de processus. Des filets de 21 ADN long d'un nucléotide sont alors relâchés de l'ADN immunoprecipitated pour produire « les balises génomiques de signature, » qui sont alors recensées dans la base de données internationale de génome. La méthode a découvert environ 6.300 régions de réglementation qui ont tracé aux sites distincts sur le génome.

« Un sous-ensemble de ces régions mettent en valeur les gènes nouveaux, » a dit Impey, professeur adjoint de la neurologie, de l'École de Médecine d'OHSU, et de l'auteur important de l'étude.

Le bon homme appelle le procédé « la plupart d'analyse globale jusqu'à présent dans un système metazoan - c.-à-d., un système multicellulaire - d'où les facteurs de transcription grippent à leurs objectifs génomiques. » Elle donne à des scientifiques un système pour le mien du génome entier tous les sites de réglementation concernant une protéine donnée de facteur de transcription.

« Vous pouvez commencer à remonter un plan transcriptionnel des voies qui sont impliquées dans la fonction cellulaire, » il avez dit. « Dans le passé, il est seulement été possible de regarder une partie très petite du génome, mais maintenant nous pouvons regarder le sujet d'ensemble. C'est une étape importante vers l'avant. »

David Ginty, Ph.D., professeur de la neurologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins à Baltimore, contrôle moléculaire d'études de l'accroissement et survie des neurones dans le système nerveux vertébré se développant en tant que chercheur de Howard Hughes Medical Institute. Il a dit que le défi à exploiter le génome humain a été de découvrir les relations entre les gènes recensés et de comprendre comment les configurations complexes de l'expression du gène ont lieu.

Mais la découverte du laboratoire de bon homme, Ginty a dit, aidera des scientifiques à comprendre comment les facteurs de transcription combinent les configurations génétiques complexes et, en conséquence, comment différentes cellules sont effectuées et comment elles fonctionnent.

« L'étude détermine une approche admirablement simple à recenser des mécanismes de contrôle génomique complexe, » il a dit. « La méthode devrait s'avérer utile pour déterminer comment des ensembles de gènes sont tournés mise en marche/arrêt dans n'importe quel type donné de cellules, et comment la diversité cellulaire et fonctionnelle est réalisée. »

L'exploration du génome humanitaire a été frénétique depuis le génome humain international ordonnançant le consortium, abouti aux Etats-Unis par l'institut de recherches national de génome humain et le Département de l'énergie, et l'institut pour la recherche génomique (TIGR), une compagnie privée de séquençage du génome, a annoncé l'achèvement du projet génome humain plus de deux ans d'avance en avril 2003. Entre 20.000 et 25.000 gènes codant pour les protéines qui exécutent la plupart des fonctionnements de durée ont été trouvés. Mais il y avait un problème.

« Qui n'est pas un grand nombre de gènes, » Goodman a dit. « Et ainsi, dans une certaine mesure, la déclaration du génome résolu était quelque peu arbitraire parce qu'elle a résolu quand vous la comprenez réellement. Si vous regardez le génome, ou la base de données que le génome fourni, ce que vous avez est un groupe de lettres et il doit se traduire pour comprendre ce que signifient ces lettres. »

Le bon homme comparé le génome à un annuaire téléphonique en lequel les noms ont été entremêlés « avec beaucoup de lettres de contrôle par totalisation, » et les noms eux-mêmes ont été divisés en pièces. « Et plutôt qu'ayant 26 lettres, il y a seulement de quatre, et elles toutes sont mélangées, » il a dit. « Il est difficile de savoir où les gènes commencent et s'arrêtent. »

Ledit Impey : « Bien que le projet génome humain recensé environ 25.000 gènes de protéine-codage, le jeu d'instructions qui règle ces gènes est, pour la plupart, inconnu. C'est important parce que ce qui effectue une cellule cancéreuse différente d'une cellule noncancerous est l'ensemble de gènes qui sont tournés mise en marche/arrêt. On pense que ces directives ou régions de réglementation sont bien plus nombreuses que des gènes, mais il n'était pas clair comment les recenser. »

« Nous avons développé une technique nouvelle qui peut isoler un ensemble complet de régions de réglementation et les tracer au génome entier. Notre travail aidera à se démêler le jeu d'instructions génomique qui régit comment des gènes sont réglés dans un type donné de cellules. Si on voit le génome comme puzzle multidimensionnel, nos aides de méthode rendent le puzzle plus simple. »

La découverte a déjà expliqué ses implications pour les maladies humaines. Le laboratoire du bon homme fonctionne avec l'institut de cancer d'OHSU sur un oncogene de cancérigène qui surgit quand un réarrangement des chromosomes produit d'un facteur anormal de transcription. « Si vous aviez une technique qui te permettrait de prendre ce facteur et de recenser ce que sont ses objectifs, vous comprendriez pourquoi cet oncogene entraîne le cancer, » Goodman avez dit.

Un autre projet examine un facteur de transcription impliqué dans la différenciation des cellules productrices de dopamine. En recensant les objectifs du facteur de transcription, des cellules souche différenciées comme cellules de dopamine pourraient être développées pour traiter la maladie de Parkinson.

Et un projet avec Markus Grompe, M.D., du centre de cellule souche d'OHSU Orégon étudie le facteur de transcription impliqué dans la différenciation de cellule bêta pancréatique.

« C'est un facteur qui pilote l'expression de l'insuline, mais également autre a différencié des propriétés d'une cellule bêta, ainsi si nous pouvons recenser tous ces objectifs, nous comprendrons quelque chose au sujet de la nature du développement d'une cellule bêta, » Goodman a dit.

Ginty, de l'Université John Hopkins, a indiqué que le contrat à terme pourrait même retenir des réponses sur des questions telles que comment un neurone dans le cerveau stocke l'information qui forme la base de la mémoire.

« Le contrat à terme de l'exploration de génome portera une compréhension comment le génome est réglé pour fournir différents types de cellules du fuselage et de leurs fonctionnements variés, » de lui a dit.

En plus du bon homme et de l'Impey, étudiez les collaborateurs compris : Hyunjoo Cha-Molstad, Jami Dwyer et Gregory Yochum, institut de Vollum ; Sean McCorkle et John Dunn, laboratoire national de Brookhaven ; Bossage de Jeremy, École de Médecine d'émeri ; Shannon McWeeney, OHSU ; et Gail Mandel, université de l'Etat de New York, ruisseau pierreux.