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Avanço significativo em compreender o genoma humano

Uma saúde & uma ciência de Oregon Universidade-conduziram a revelação de uma técnica para identificar os elementos de controle que conduzem a expressão dos genes nos neurónios poderiam desencadear o potencial doença-de combate do genoma humano muito-saudado.

Os cientistas no instituto de OHSU Vollum, que dirigiu o estudo multidisciplinar que aparece na edição do 29 de dezembro da pilha do jornal, estão chamando a aproximação um avanço significativo em compreender o genoma.

O director do Vollum, Richard Goodman, M.D., Ph.D., professor da pilha e da biologia desenvolvente, e da biologia do bioquímica e a molecular, Faculdade de Medicina de OHSU, disse que a técnica poderia dar um impulso crítico à era nova da descoberta genomic mostrada quando o projecto de genoma humano estava adiantado terminado no ano passado.

“A pergunta era como compreender a quantidade enorme de informação genomic que foi gerada,” Goodman disse. “Nossa aproximação ajudará a destravar o controle regulador do genoma.”

A aproximação poderia aumentar a compreensão dos caminhos atrás das aberrações genéticas que causam o diabetes, a doença de Parkinson, a doença cardíaca, o cancro e as outras doenças, disse.

A técnica da equipe de Vollum, desenvolvida em colaboração com cientistas no laboratório nacional de Brookhaven em Upton, em N.Y., e em universidade estadual de New York, ribeiro rochoso, resultado de um esforço por Soren Impey, Ph.D., no laboratório de Goodman para caracterizar uma família dos genes regulados do “pela proteína obrigatória do elemento da resposta acampamento”, ou por CREB. Esta molécula bem-caracterizada está entre um grupo de proteínas chamadas os factores da transcrição que interagem com os elementos reguladores no ADN que são responsáveis para aumentar ou diminuir o nível de expressão genética nas pilhas.

A técnica envolve ligar o ADN de uma pilha com a proteína do factor da transcrição, a seguir isolar o complexo com um processo chamado imunoprecipitação. As tiras de ADN 21 nucleotide-longo são liberadas então do ADN immunoprecipitated para criar “as etiquetas genomic da assinatura,” que são identificadas então na base de dados internacional do genoma. O método descobriu aproximadamente 6.300 regiões reguladoras que traçaram aos locais distintos no genoma.

“Um subconjunto destas regiões destaca genes novos,” disse Impey, professor adjunto da neurologia, da Faculdade de Medicina de OHSU, e do autor principal do estudo.

Goodman chama o processo “a análise a mais detalhada até agora em um sistema metazoan - isto é, um sistema multicellular - de onde os factores da transcrição ligam a seus alvos genomic.” Dá a cientistas um sistema para minar o genoma inteiro todos os locais reguladores que envolvem uma proteína dada do factor da transcrição.

“Você pode começar unir um mapa transcricional dos caminhos que são envolvidos na função celular,” ele disse. “No passado, é sida somente possível olhar uma parte muito pequena do genoma, mas agora nós podemos olhar o tudo isto. É uma etapa grande para a frente.”

David Ginty, Ph.D., professor da neurociência na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins em Baltimore, controle molecular dos estudos do crescimento e sobrevivência dos neurônios no sistema nervoso vertebrado tornando-se como um investigador do Howard Hughes Medical Institute. Disse que o desafio a explorar o genoma humano foi descobrir os relacionamentos entre genes identificados e compreender como os testes padrões complexos da expressão genética ocorrem.

Mas a descoberta do laboratório de Goodman, Ginty disse, ajudará cientistas a compreender como os factores da transcrição coordenam testes padrões genéticos complexos e, conseqüentemente, como as pilhas diferentes são feitas e como funcionam.

“O estudo estabelece uma aproximação belamente simples a identificar mecanismos do controle genomic complexo,” disse. “O método deve provar útil para estabelecer como os grupos de genes são girados de ligar/desligar em qualquer tipo dado da pilha, e como a diversidade celular e funcional é conseguida.”

A exploração do genoma humano foi frenética desde o genoma humano internacional que arranja em seqüência o consórcio, conduzido nos Estados Unidos pelo instituto de investigação nacional do genoma humano e pelo Ministério de Energia, e o instituto para a pesquisa Genomic (TIGR), um genoma privado que arranja em seqüência a empresa, anunciou a conclusão do projecto de genoma humano mais de dois anos antes do previsto em abril de 2003. Entre 20.000 e 25.000 genes que codificam para as proteínas que executam a maioria de funções da vida foram encontradas. Mas havia um problema.

“Que não é muito muitos genes,” Goodman disse. “E assim, de um certo modo, declarar o genoma resolvido era um tanto arbitrária porque resolveu quando você a compreende realmente. Se você olha o genoma, ou a base de dados que o genoma fornecido, o que você tem é um grupo das letras e tem-se que descodificar para compreender o que aquelas letras significam.”

Goodman comparou o genoma a uma lista telefónica em que os nomes foram intercalados “com muitas letras do absurdo,” e os nomes eles mesmos quebraram-se em partes. “E um pouco do que tendo 26 letras, há somente quatro, e todas são misturadas acima,” disse. “É duro saber onde os genes começam e param.”

Impey dito: “Embora o projecto de genoma humano identificado aproximadamente 25.000 genes da proteína-codificação, o grupo de instrução que regula estes genes é, geralmente, desconhecido. Isto é importante porque o que faz uma pilha cancerígeno diferente de uma pilha noncancerous é o grupo de genes que são girados de ligar/desligar. Estas instruções ou regiões reguladoras são acreditadas para ser distante mais numerosas do que genes, mas não era claro como identificá-los.”

“Nós desenvolvemos uma técnica nova que pudesse isolar um conjunto abrangente de regiões reguladoras e as traçar ao genoma inteiro. Nosso trabalho ajudará a desembaraçar o grupo de instrução genomic que governa como os genes são regulados em um tipo dado da pilha. Se um vê o genoma como um enigma multidimensional, nossas ajudas do método fazem o enigma um pouco mais simples.”

A descoberta tem demonstrado já suas implicações para doenças humanas. O laboratório de Goodman está trabalhando com o instituto do cancro de OHSU em um oncogene cancerígeno que elevare quando um rearranjo dos cromossomas gera um factor anormal da transcrição. “Se você teve uma técnica que permitisse que você tomasse esse factor e identificasse quais seus alvos são, você compreenderia porque esse oncogene causa o cancro,” Goodman disse.

Um outro projecto está examinando um factor da transcrição envolvido na diferenciação de pilhas deprodução. Identificando os alvos do factor da transcrição, as células estaminais diferenciadas como pilhas da dopamina poderiam ser desenvolvidas para tratar a doença de Parkinson.

E um projecto com Markus Grompe, M.D., do centro de célula estaminal de OHSU Oregon está estudando o factor da transcrição envolvido na beta diferenciação de pilha pancreático.

“Este é um factor que conduza a expressão da insulina, mas igualmente outro diferenciou propriedades de uma beta pilha, assim que se nós podemos identificar todos aqueles alvos, nós compreenderemos algo sobre a natureza da revelação de uma beta pilha,” Goodman disse.

Ginty, da Universidade Johns Hopkins, disse que o futuro poderia mesmo guardarar respostas a perguntas como como um neurônio no cérebro armazena a informação que forma a base da memória.

“O futuro da exploração do genoma trará uma compreensão como o genoma é controlado para render tipos diferentes da pilha do corpo e de suas várias funções,” do ele disse.

Além do que Goodman e Impey, estude os colaboradores incluídos: Hyunjoo Cha-Molstad, Jami Dwyer e Gregory Yochum, instituto de Vollum; Sean McCorkle e John Dunn, laboratório nacional de Brookhaven; Chefe de Jeremy, Faculdade de Medicina do esmeril; Shannon McWeeney, OHSU; e Gail Mandel, universidade estadual de New York, ribeiro rochoso.