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Davantage de preuve pour le rôle des cyclo-oxygénases (COX) dans le risque de cardiopathie

En deux articles, publiés dans la Circulation, les chercheurs de l'École de Médecine d'Université de Pennsylvanie fournissent davantage de preuve pour le rôle des cyclo-oxygénases (COX) dans le risque de cardiopathie.

Dans un, une méta-analyse statistique de deux essais controlés par le placebo, le Bextra Inhibiteur de la COX-2 a élevé l'incidence combinée de la crise cardiaque et la rappe triple dans des patients de chirurgie (CABG) de greffe de pontage d'artère coronaire. Dans le deuxième, les chercheurs ont constaté qu'une graisse a produit par le tannage des vitesses COX-1 des artères dans un modèle de souris d'athérosclérose, qui peut avoir des implications pour le traitement d'aspirin de faible-dose dans les patients cardiaques.

Il y a Six ans de Garret FitzGerald, DM, Directeur de l'Institut pour le Médicament et la Thérapeutique De Translation chez Penn, a soulevé la possibilité que les inhibiteurs COX-2 sélecteurs pourraient prédisposer des patients autrement en danger pour une incidence accrue de la crise cardiaque et de la rappe. Cette proposition était basée au commencement sur ses études de la façon dont celecoxib (Celebrex) et le rofeocoxib (Vioxx) a fonctionné dans les volontaires humains.

La première preuve claire de ce risque a apparu avec le Merck-Parrainé Approuvent l'étude de Vioxx, menant à la suppression du médicament en septembre 2004. Démontrez impliquer un deuxième membre de la classe, valdecoxib (Bextra) a été présenté par FitzGerald dans une conférence à l'Association Américaine de Coeur (AHA) en novembre 2004. Ce travail - une collaboration aboutie par Furberg Brusque d'Université de Forrest de Sillage, avec Bruce Psaty de l'Université de Washington et de FitzGerald - apparaît 17 janvier en ligne dans la Circulation et dans l'édition imprimée du 25 janvier du tourillon.

Dans cette première étude, les chercheurs avaient l'habitude une méta-analyse appelée d'élan statistique conventionnel pour combiner les découvertes de deux essais pour obtenir une évaluation du risque plus intense de la crise cardiaque plus la rappe qu'est possible de regarder l'un ou l'autre seul d'essai. Leur analyse suggère que le Bextra Inhibiteur de la COX-2 ait élevé l'incidence combinée de la crise cardiaque et la rappe triple dans la population de l'étude des patients de CABG.

Deux essais controlés par le placebo de Bextra et de parecoxib (Dynastat) ont été effectués dans les patients subissant la chirurgie de greffe de pontage d'artère coronaire. Ces études étaient parrainées par Pfizer, Inc. Dans les deux cas, Dynastat intraveineux, qui est converti en Bextra en quelques minutes dans le fuselage, étaient données avant le dosage oral avec Bextra. Le premier a fait participer approximativement 400 patients et le dosage a duré 14 jours. La Préoccupation a été incitée par un signe cardiovasculaire apparent et la FDA n'a pas accordé à l'approbation à Dynastat, en dépit de la preuve dégagée du soulagement de la douleur de la combinaison de Dynastat/Bextra comparée au placebo. On a exécuté un deuxième, une plus grande étude dans laquelle la dose de Bextra était réduite, de même que la période de dosage à 10 jours. Les chiffres de cette étude sont maintenant comportés dans une étiquette révisée de médicament pour Bextra disponible au site Web de FDA (www.fda.gov).

Ce résultat est compatible avec le mécanisme initial proposé par FitzGerald en 1999 que les inhibiteurs COX-2 peuvent être problématiques pour ces en danger pour la cardiopathie. COX-2 est la source principale d'une graisse - la prostacycline ou les PGI2 - qui protègent le coeur contre les facteurs qui lancent le système de coagulation, tannent les artères, et soulèvent la pression sanguine. « Bien Qu'un test clinique est un système de dépistage brut pour des effets secondaires rares, tels que le risque cardiovasculaire des coxibs, nous avons prévu qu'un signe serait trouvé plus rapidement et dans de plus petites études dans les patients présentant les systèmes de coagulation lancés, » dit FitzGerald. « Il est réputé que ce soit vrai des patients de chirurgie de greffe de pontage d'artère coronaire. » Études de taille suffisante et de durée pour trouver les tarifs prévus des événements cardiovasculaires dans des patients d'arthrite pour avoir été exécuté avec Bextra.

Tandis Que FitzGerald charge que l'émergence d'un signe cardiovasculaire avec un deuxième Inhibiteur de la COX-2 a rendu l'argument pour un effet de type du risque « obligeant, » l'arrêt précoce d'un essai controlé par le placebo de celecoxib (Celebrex) en décembre 2004 par l'Institut National du Cancer (à cause d'une incidence excédentaire de la crise cardiaque et de la rappe) a semblé mettre la substance hors de controverse.

Un papier relatif du groupe de FitzGerald apparaît également en ligne dans la même question de la Circulation. Karine Egan, PhD, une chercheuse post-doctorale dans le laboratoire de FitzGerald, et collègues à Penn et à l'Institut de Wistar a étudié le tannage génétiquement enclin de souris des artères (athérosclérose) et a prouvé qu'une autre graisse - thromboxane ou TxA2, cette fois produite par COX-1 - accélère l'athérosclérose. En Effet, ils ont affiché un médicament qui bloque TxA2 a ralenti ce procédé à ses stades précoces, bien qu'il ait semblé que par le passé l'athérosclérose inutile était bien établie. « C'est d'intérêt particulier, pendant que la faible-dose aspirin évite la crise cardiaque et la rappe en bloquant la formation COX-1 de TxA2 en plaquettes appelées de globules sanguins, » dit FitzGerald. « Ses effets ou ceux d'un inhibiteur TxA2 sur le tannage des artères jamais n'a été étudiés bien chez l'homme. »

Egan et collègues n'ont pas trouvé un avantage de l'inhibition COX-2 chez les souris athérosclérose-sujettes, mais ils raison pour laquelle un avantage potentiel pourrait être masqué par l'effet du médicament. Bien Que la plaquette COX-1 soit la source principale de TxA2, cette graisse peut également être constituée par COX-2 dans les macrophages appelés de cellules qui envahissent la paroi de vaisseau sanguin tannante. Donné ce qu'elles avaient vu avec l'inhibiteur TxA2, le groupe de FitzGerald a figuré qu'elles pourraient devoir ajouter l'inhibiteur TxA2 pour voir l'avantage anti-inflammatoire de l'Inhibiteur de la COX-2.

Ajoutant l'Inhibiteur de la COX-2 non seulement pour ajouter aux bienfaits de l'inhibiteur TxA2, il a entraîné les changements perturbateurs du renivellement des plaques athéroscléreuses. « Nous avons été stupéfiés, » des conditions Egan. « Ajout des modifications entraînées Inhibitrices de la COX-2 qui, si elles se produisaient chez l'homme, auraient comme conséquence une perte de stabilité de la plaque, l'effectuant plus vraisemblablement pour rompre et lancer la coagulation, entraînant la crise cardiaque ou la rappe. »

« Nous devons toujours être prudents projetant les résultats des études chez les souris aux résultats cliniques chez l'homme, » dit FitzGerald. « Tandis Que la faible-dose aspirin fonctionne à côté du changement hors de TxA2, un inhibiteur TxA2 pourrait agir des voies subtiles, mais d'une manière primordiale différentes. Cependant, pour autant que elle imite les effets de la faible-dose aspirin, ces résultats auraient des implications perturbatrices pour des patients au risque cardiovasculaire élevé traité avec aspirin et un coxib. »

FitzGerald ajoute : « L'émergence dégagée d'un risque cardiovasculaire des inhibiteurs COX-2 dans les patients, du faible raisonnement pour une étude de leurs propriétés protectrices en premier lieu, et maintenant de cette preuve des souris indiquerait à moi qu'un essai dans les patients à haut risque, comme cela proposé pour Celebrex est, au mieux, peu judicieux. »

http://www.med.upenn.edu/