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Ulteriore prova per il ruolo dei cyclooxygenases (COX) nel rischio della malattia di cuore

In due articoli, pubblicati nella Circolazione, i ricercatori dalla Scuola di Medicina dell'Università Della Pennsylvania forniscono ulteriore prova per il ruolo dei cyclooxygenases (COX) nel rischio della malattia di cuore.

In uno, una meta-analisi statistica di due a prove controllate a placebo, COX-2 l'inibitore Bextra ha elevato l'incidenza combinata di attacco di cuore ed il colpo triplo nei pazienti della chirurgia dell'innesto di esclusione (CABG) di arteria coronaria. Nel secondo, i ricercatori hanno trovato che un grasso ha prodotto indurendosi delle velocità COX-1 delle arterie in un modello del mouse di aterosclerosi, che può avere implicazioni per la terapia dell'aspirina della basso dose nei pazienti di cuore.

Sei anni fa di Garret FitzGerald, il MD, Direttore dell'Istituto per Medicina Di Traduzione e della Terapeutica a Penn, ha sollevato la possibilità che gli inibitori selettivi COX-2 potrebbero predisporre altrimenti i pazienti a rischio di un'incidenza aumentata di attacco di cuore e del colpo. Questa proposta è stata basata inizialmente sui suoi studi di come celecoxib (Celebrex) e il rofeocoxib (Vioxx) ha funzionato in volontari umani.

La prima prova inequivocabile di questo rischio è emerso con Merck-Patrocinato Approva lo studio Vioxx, piombo al ritiro della droga nel settembre 2004. Provi l'implicazione del secondo membro della classe, il valdecoxib (Bextra) è stato presentato da FitzGerald in una conferenza all'Associazione Americana del Cuore (AHA) nel novembre 2004. Questo lavoro - una collaborazione piombo da Furberg Brusco dell'Università di Forrest di Risveglio, con Bruce Psaty dell'Università di Washington e del FitzGerald - compare 17 gennaio online nella Circolazione e nell'edizione della stampa del 25 gennaio del giornale.

In questo primo studio, i ricercatori hanno usato un approccio statistico convenzionale chiamato meta-analisi per combinare i risultati di due prove per ottenere un più forte preventivo del rischio di attacco di cuore più il colpo possibile dall'esame della qualsiasi prova da solo. La Loro analisi suggerisce che COX-2 l'inibitore Bextra abbia elevato l'incidenza combinata di attacco di cuore ed il colpo triplo nella popolazione di studio dei pazienti di CABG.

Due a prove controllate a placebo di Bextra e di parecoxib (Dynastat) sono state eseguite in pazienti che subiscono la chirurgia dell'innesto di esclusione di arteria coronaria. Questi studi sono stati patrocinati da Pfizer, Inc. In entrambi i casi, Dynastat endovenoso, che è convertito in Bextra in pochi minuti nell'organismo, è stato dato prima del dosaggio orale con Bextra. Il primo ha fatto partecipare approssimativamente 400 pazienti e dosare ha durato i 14 giorni. La Preoccupazione è stata richiesta da un segnale cardiovascolare evidente e FDA non ha accordato l'approvazione a Dynastat, malgrado chiara prova di sollievo di dolore dalla combinazione di Dynastat/Bextra confrontata a placebo. Un secondo, più grande studio è stato eseguito in cui la dose di Bextra è stata diminuita, come era il periodo di dosaggio ai 10 giorni. Le figure da questo studio ora sono comprese in un contrassegno riveduto della droga per Bextra disponibile al sito Web di FDA (www.fda.gov).

Questo risultato è coerente con il meccanismo originale proposto da FitzGerald nel 1999 che gli inibitori COX-2 possano essere problematici per quelli a rischio della malattia di cuore. COX-2 è la sorgente principale di un grasso - la prostaciclina o PGI2 - che proteggono il cuore dai fattori che attivano il sistema di coagulazione, indurisce le arterie e solleva la pressione sanguigna. “Sebbene un test clinico sia un sistema di rilevamento grezzo per gli effetti secondari rari, quale il rischio cardiovascolare dai coxibs, abbiamo predetto che un segnale sarebbe stato individuato più velocemente e nei più piccoli studi in pazienti con i sistemi di coagulazione attivati,„ diciamo FitzGerald. “È ben noto che questo è vero per i pazienti della chirurgia dell'innesto di esclusione di arteria coronaria.„ Studi sulla dimensione sufficiente e sulla durata per individuare le tariffe previste degli eventi cardiovascolari nei pazienti di artrite per essere eseguito con Bextra.

Mentre FitzGerald sollecita che l'emergenza di un segnale cardiovascolare con un secondo inibitore COX-2 ha reso l'argomento per effetto della classe A del rischio “che costringe,„ la cessazione iniziale ad una di una prova controllata a placebo di celecoxib (Celebrex) nel dicembre 2004 dall'Istituto Nazionale contro il Cancro (a causa di un'incidenza in eccesso di attacco di cuore e del colpo) è sembrato mettere la materia fuori discussione.

Un documento relativo dal gruppo di FitzGerald egualmente compare online nella stessa emissione di Circolazione. Karine Egan, PhD, un ricercatore postdottorale nel laboratorio di FitzGerald e colleghi a Penn ed all'Istituto di Wistar ha studiato all'l'indurimento geneticamente incline dei mouse delle arterie (aterosclerosi) ed ha indicato che un altro grasso - thromboxane o TxA2, questo volta prodotto da COX-1 - accelera l'aterosclerosi. Effettivamente, hanno indicato ad una droga che i blocchi TxA2 hanno rallentato questo trattamento alle sue fasi iniziali, sebbene sembrasse una volta inefficace l'aterosclerosi era affermata. “Questo è di interesse particolare, mentre l'aspirina della basso dose impedisce l'attacco di cuore ed il colpo bloccando la formazione COX-1 di TxA2 in globuli chiamati piastrine,„ dice FitzGerald. “I Sui effetti o quelli di uno stampo TxA2 sull'indurimento delle arterie non è stato studiato mai bene in esseri umani.„

Egan ed i colleghi non sono riuscito ad individuare un vantaggio da inibizione COX-2 nei mouse aterosclerosi-inclini, ma ragione per cui un vantaggio potenziale potrebbe essere mascherato dall'effetto della droga. Sebbene la piastrina COX-1 sia la sorgente principale di TxA2, questo grasso può anche essere costituito da COX-2 in celle chiamate macrofagi che invadono la parete d'indurimento dell'imbarcazione. Dato che cosa avevano veduto con lo stampo TxA2, il gruppo di FitzGerald ha calcolato che potrebbero avere bisogno di di aggiungere lo stampo TxA2 per vedere il vantaggio antinfiammatorio dell'inibitore COX-2.

L'Aggiunta dell'inibitore COX-2 non solo non è riuscito ad aggiungere agli effetti benefici TxA2 dello stampo, ha causato i cambiamenti preoccupanti nel trucco delle placche aterosclerotiche. “Siamo stati stupiti,„ stati Egan. “L'Aggiunta dell'inibitore COX-2 ha causato i cambiamenti che, se si presentassero in esseri umani, avrebbero provocato una perdita di stabilità della placca, facendola più probabilmente per rompere ed attivare la coagulazione, causando l'attacco di cuore o il colpo.„

“Dobbiamo sempre essere prudenti aggettando i risultati degli studi in mouse ai risultati clinici in esseri umani,„ dice FitzGerald. “Mentre l'aspirina della basso dose funziona passando fuori da TxA2, uno stampo TxA2 potrebbe agire in sottile, ma d'importanza nei modi diversi. Tuttavia, in quanto imita gli effetti dell'aspirina della basso dose, questi risultati avrebbero implicazioni preoccupanti per i pazienti all'alto rischio cardiovascolare trattato con l'aspirina e un coxib.„

FitzGerald aggiunge: “La chiara emergenza di un rischio cardiovascolare dagli inibitori COX-2 in pazienti, della spiegazione razionale debole per uno studio sui loro beni protettivi in primo luogo ed ora di questa prova dai mouse indicherebbe a me che una prova in pazienti ad alto rischio, come quella proposti per Celebrex è, nel migliore dei casi, incauta.„

http://www.med.upenn.edu/