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Evidência Mais Adicional para o papel dos cyclooxygenases (COX) no risco da doença cardíaca

Em dois artigos, publicados na Circulação, os pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia fornecem uma evidência mais adicional para o papel dos cyclooxygenases (COX) no risco da doença cardíaca.

Em um, uma méta-análisis estatística de duas experimentações placebo-controladas, COX-2 o inibidor Bextra elevado a incidência combinada da três-dobra do cardíaco e do curso de ataque no desvio de artéria coronária transplantam (CABG) pacientes da cirurgia. No segundo, os investigador encontraram que uma gordura produziu pelo endurecimento das velocidades COX-1 das artérias em um modelo do rato da aterosclerose, que pudesse ter implicações para a terapia de aspirin da baixo-dose em pacientes de coração.

Seis anos há de Garret FitzGerald, DM, Director do Instituto para a Medicina Translational e da Terapêutica em Penn, levantou a possibilidade que os inibidores COX-2 selectivos puderam predispr pacientes de outra maneira em risco de uma incidência aumentada do cardíaco e do curso de ataque. Esta proposta foi baseada inicialmente em seus estudos de como celecoxib (Celebrex) e o rofeocoxib (Vioxx) trabalhou em voluntários humanos.

A primeira evidência inequívoca deste risco emergiu com Merck-Patrocinado Aprova o estudo de Vioxx, conduzindo à retirada da droga em setembro de 2004. Evidencie a implicação de um segundo membro da classe, valdecoxib (Bextra) foi apresentado por FitzGerald em uma leitura na Associação Americana do Coração (AHA) em novembro de 2004. Este trabalho - uma colaboração conduzida por Furberg Lacónico da Universidade de Forrest da Vigília, junto com Bruce Psaty da Universidade de Washington e de FitzGerald - aparece o 17 de janeiro em linha na Circulação e na edição da cópia do 25 de janeiro do jornal.

Neste primeiro estudo, os pesquisadores usaram uma aproximação estatística convencional chamada méta-análisis para combinar os resultados de duas experimentações para obter uma avaliação mais forte do risco de cardíaco de ataque mais o curso do que é possível de olhar uma ou outra experimentação apenas. Sua análise sugere que COX-2 o inibidor Bextra elevado a incidência combinada da três-dobra do cardíaco e do curso de ataque na população do estudo de pacientes de CABG.

Duas experimentações placebo-controladas de Bextra e de parecoxib (Dynastat) foram executadas nos pacientes que submetem-se à cirurgia do enxerto do desvio de artéria coronária. Estes estudos foram patrocinados por Pfizer, Inc. Em ambos os casos, Dynastat intravenoso, que é convertido a Bextra dentro de minutos no corpo, foi dado antes de dosar oral com Bextra. O primeiro envolveu aproximadamente 400 pacientes e dosar durou 14 dias. O Interesse foi alertado por um sinal cardiovascular aparente e o FDA não concedeu a aprovação a Dynastat, apesar da evidência clara do alívio das dores da combinação de Dynastat/Bextra comparada ao placebo. Um segundo, o estudo maior foi executado em que a dose de Bextra foi reduzida, como era o período de dose a 10 dias. As figuras deste estudo são incorporadas agora em uma etiqueta revisada da droga para Bextra disponível no Web site do FDA (www.fda.gov).

Este resultado é consistente com o mecanismo original propor por FitzGerald em 1999 que os inibidores COX-2 possam ser problemáticos para aqueles em risco da doença cardíaca. COX-2 é a fonte principal de uma gordura - o prostacyclin ou PGI2 - que protegem o coração dos factores que activam o sistema de coagulação, endurecem as artérias, e levantam a pressão sanguínea. “Embora um ensaio clínico é um sistema de detecção bruto para efeitos secundários raros, tais como o risco cardiovascular dos coxibs, nós previmos que um sinal estaria detectado mais rapidamente e em estudos menores nos pacientes com sistemas de coagulação ativados,” dizemos FitzGerald. “É conhecido que este é verdadeiro de pacientes da cirurgia do enxerto do desvio de artéria coronária.” Estudos do suficiente tamanho e da duração para detectar as taxas previstas de eventos cardiovasculares em pacientes da artrite para ter sido executado com o Bextra.

Quando FitzGerald forçar que a emergência de um sinal cardiovascular com um segundo inibidor COX-2 rendeu o argumento para um efeito da classe do risco “que obriga,” a cessação adiantada de uma experimentação placebo-controlada do celecoxib (Celebrex) em dezembro de 2004 pelo Instituto Nacional para o Cancro (devido a uma incidência adicional do cardíaco e do curso de ataque) pareceu pôr a matéria fora de questão.

Um papel relacionado do grupo de FitzGerald igualmente aparece em linha na mesma introdução da Circulação. Karine Egan, PhD, um pesquisador pos-doctoral no laboratório de FitzGerald, e colegas em Penn e no Instituto de Wistar estudou o endurecimento genetically inclinado dos ratos das artérias (aterosclerose) e mostrou que uma outra gordura - thromboxane ou TxA2, esta vez produzida por COX-1 - acelera a aterosclerose. Certamente, mostraram uma droga que obstruísse TxA2 retardou este processo em suas fases iniciais, embora parecesse que uma vez a aterosclerose ineficaz era bem conhecida. “Isto é do interesse particular, enquanto a baixo-dose aspirin impede o cardíaco e o curso de ataque obstruindo a formação COX-1 de TxA2 nos glóbulos chamados plaqueta,” diz FitzGerald. “Seus efeitos ou aqueles de um construtor TxA2 no endurecimento das artérias foram estudados nunca bem nos seres humanos.”

Egan e os colegas não detectaram um benefício da inibição COX-2 nos ratos aterosclerose-propensos, mas raciocinou que um benefício potencial pôde ser mascarado pelo efeito da droga. Embora a plaqueta COX-1 seja a fonte principal de TxA2, esta gordura pode igualmente ser formada por COX-2 nas pilhas chamadas os macrófagos que invadem a parede de endurecimento da embarcação. Dado o que tinham visto com o construtor TxA2, o grupo de FitzGerald figurou que puderam precisar de adicionar o construtor TxA2 para ver o benefício anti-inflamatório do inibidor COX-2.

Adicionando o inibidor COX-2 não somente não é adicionado aos efeitos benéficos do construtor TxA2, causou mudanças de perturbação na composição das chapas atherosclerotic. “Nós fomos surpreendidos,” estados Egan. A “Adição do inibidor COX-2 causou as mudanças que, se ocorreram nos seres humanos, conduziriam a uma perda de estabilidade da chapa, fazendo a mais provavelmente para romper e activar a coagulação, causando o cardíaco de ataque ou o curso.”

“Nós devemos sempre ser cautelosos projetando os resultados dos estudos nos ratos aos resultados clínicos nos seres humanos,” diz FitzGerald. “Quando a baixo-dose aspirin trabalhar comutando fora de TxA2, um construtor TxA2 pôde actuar em maneiras subtis, mas importante diferentes. Contudo, tanto que imita os efeitos da baixo-dose aspirin, estes resultados teriam implicações de perturbação para pacientes no risco cardiovascular alto tratado com aspirin e um coxib.”

FitzGerald adiciona: “A emergência clara de um perigo cardiovascular dos inibidores COX-2 nos pacientes, da base racional fraca para um estudo de suas propriedades protectoras em primeiro lugar, e agora desta evidência dos ratos indicar-me-ia que uma experimentação nos pacientes de alto risco, tais como aquela propor para Celebrex é, o melhor possível, mal recomendado.”

http://www.med.upenn.edu/