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Otras pruebas del papel de cyclooxygenases (COX) en riesgo de la corazón-enfermedad

En dos artículos, publicados en la Circulación, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania proporcionan otras pruebas para el papel de cyclooxygenases (COX) en riesgo de la corazón-enfermedad.

En uno, un meta-análisis estadístico de dos juicios placebo-controladas, COX-2 el inhibidor Bextra elevó la incidencia combinada del ataque del corazón y el recorrido triple en pacientes de la cirugía (CABG) del injerto de las bypass de la arteria coronaria. En el segundo, los investigadores encontraron que una grasa produjo endureciendo de las velocidades COX-1 de las arterias en un modelo del ratón de la ateroesclerosis, que puede tener implicaciones para la terapia de aspirin de la inferior-dosis en pacientes de corazón.

Hace Seis años de Garret FitzGerald, DOCTOR EN MEDICINA, Director del Instituto para el Remedio De Translación y de la Terapéutica en Penn, mencionó la posibilidad que los inhibidores selectivos COX-2 pudieron predisponer a pacientes de otra manera en riesgo de una incidencia creciente del ataque y del recorrido del corazón. Esta oferta fue basada inicialmente en sus estudios de cómo celecoxib (Celebrex) y el rofeocoxib (Vioxx) trabajó en voluntarios humanos.

Las primeras pruebas inequívocas de este riesgo emergieron con Merck-Patrocinado Aprueban el estudio de Vioxx, llevando al repliegue de la droga en septiembre de 2004. Evidencie la implicación de una segunda pieza de la clase, valdecoxib (Bextra) fue presentado por FitzGerald en una conferencia en la Asociación Americana del Corazón (AHA) en noviembre de 2004. Este trabajo - una colaboración llevada por Furberg Corto de la Universidad de Forrest de la Estela, junto con Bruce Psaty de la Universidad de Washington y de FitzGerald - aparece 17 de enero en línea en la Circulación y en la edición de la huella del 25 de enero del gorrón.

En este primer estudio, los investigadores utilizaron una aproximación estadística convencional llamada meta-análisis para combinar las conclusión de dos juicios para obtener un presupuesto más fuerte del riesgo de ataque del corazón más recorrido que posible de observar cualquier juicio solamente. Su análisis sugiere que COX-2 el inhibidor Bextra elevara la incidencia combinada del ataque del corazón y el recorrido triple en la población del estudio de pacientes de CABG.

Dos juicios placebo-controladas de Bextra y del parecoxib (Dynastat) fueron realizadas en los pacientes que experimentaban cirugía del injerto de las bypass de la arteria coronaria. Estos estudios fueron patrocinados por Pfizer, Inc. En ambos casos, Dynastat intravenoso, que se convierte a Bextra en cuestión de minutos en el cuerpo, fueron dados antes de dosificar oral con Bextra. El primer implicó a áspero 400 pacientes y la dosificación duró 14 días. La Preocupación fue incitada por una señal cardiovascular evidente y el FDA no concedió la aprobación a Dynastat, a pesar de pruebas sin obstrucción del alivio del dolor de la combinación de Dynastat/Bextra comparada al placebo. Un segundo, un estudio más grande fue realizado en el cual la dosis de Bextra fue reducida, al igual que el período de dosificación a 10 días. Las figuras de este estudio ahora se incorporan en una escritura de la etiqueta revisada de la droga para Bextra disponible en el Web site del FDA (www.fda.gov).

Este resultado es constante con el mecanismo original propuesto por FitzGerald en 1999 que los inhibidores COX-2 puedan ser problemáticos para ésos en riesgo de enfermedad cardíaca. COX-2 es la fuente principal de una grasa - la prostaciclina o PGI2 - que protegen el corazón contra los factores que activan el sistema de coagulación, endurece las arterias, y aumenta la presión arterial. “Aunque una juicio clínica es un sistema de detección crudo para los efectos secundarios infrecuentes, tales como el riesgo cardiovascular de coxibs, predijimos que una señal sería detectada más rápidamente y en estudios más pequeños en pacientes con los sistemas de coagulación activados,” decimos FitzGerald. “Es bien sabido que esto es verdad de pacientes de la cirugía del injerto de las bypass de la arteria coronaria.” Estudios de la suficiente talla y de la duración para detectar los índices previstos de acciones cardiovasculares en pacientes de la artritis para haber sido realizado con Bextra.

Mientras Que FitzGerald esfuerzo que la aparición de una señal cardiovascular con un segundo inhibidor COX-2 rindió el argumento para un efecto de la clase del riesgo “que obligaba,” el cese temprano de una juicio placebo-controlada del celecoxib (Celebrex) en diciembre de 2004 por el Instituto Nacional del Cáncer (debido a exceso de una incidencia del ataque y del recorrido del corazón) aparecía poner la materia fuera de tema.

Un papel relacionado del grupo de FitzGerald también aparece en línea en la misma aplicación la Circulación. Carina Egan, Doctorado, investigador postdoctoral en el laboratorio de FitzGerald, y colegas en Penn y el Instituto de Wistar estudió el endurecimiento genético propenso de los ratones de las arterias (ateroesclerosis) y mostró que otra grasa - tromboxano o TxA2, este vez producido por COX-1 - acelera ateroesclerosis. De Hecho, mostraron una droga que ciega TxA2 redujo este proceso en sus primeros tiempos, aunque pareciera que la ateroesclerosis ineficaz era una vez establecida. “Esto está de interés determinado, mientras que la inferior-dosis aspirin previene ataque y el recorrido del corazón cegando la formación COX-1 de TxA2 en los glóbulos llamados las plaquetas,” dice FitzGerald. “Sus efectos o los de un molde TxA2 en el endurecimiento de las arterias nunca se han estudiado bien en seres humanos.”

Egan y los colegas no pudieron detectar una ventaja de la inhibición COX-2 en los ratones ateroesclerosis-propensos, sino que razonaron que una ventaja potencial se pudo enmascarar por el efecto de la droga. Aunque la plaqueta COX-1 sea la fuente mayor de TxA2, esta grasa se puede también formar por COX-2 en las células llamadas los macrófagos que invaden la pared de endurecimiento del vaso. Dado lo que habían visto con el molde TxA2, el grupo de FitzGerald figuró que puede ser que necesiten agregar al molde TxA2 para ver la ventaja antiinflamatoria del inhibidor COX-2.

Agregar el inhibidor COX-2 no sólo no pudo agregar a los efectos beneficiosos TxA2 del molde, él causó cambios que perturbaban en el maquillaje de las placas ateroscleróticas. “Nos sorprendieron,” los estados Egan. La “Adición del inhibidor COX-2 causó los cambios que, si ocurrieran en seres humanos, darían lugar a una baja de la estabilidad de la placa, haciéndola más probablemente para romper y para activar la coagulación, causando ataque del corazón o el recorrido.”

“Debemos siempre ser prudentes proyectando los resultados de estudios en ratones a los resultados clínicos en seres humanos,” dice FitzGerald. “Mientras Que la inferior-dosis aspirin trabaja cambiando de TxA2, un molde TxA2 pudo actuar en sutil, pero importantemente maneras diferentes. Sin Embargo, en cuanto imita los efectos de la inferior-dosis aspirin, estos resultados tendrían implicaciones que perturban para los pacientes en el alto riesgo cardiovascular tratado con aspirin y un coxib.”

FitzGerald agrega: “La aparición sin obstrucción de un peligro cardiovascular de los inhibidores COX-2 en pacientes, del análisis razonado débil para un estudio de sus propiedades protectoras en primer lugar, y ahora de estas pruebas de ratones indicaría a mí que una juicio en los pacientes de alto riesgo, tales como eso propuestos para Celebrex es, en el mejor de los casos, poco aconsejable.”

http://www.med.upenn.edu/