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Idées neuves pour produire un rétablissement neuf des médicaments oraux pour traiter l'infertilité

Les chercheurs ont maintenant une illustration bien meilleure de la façon dont la folliculostimuline (FSH), une le plus souvent des médicaments de fertilité, des travaux utilisés, et avec elle des idées neuves pour produire un rétablissement neuf des médicaments oraux pour traiter l'infertilité.

Le détail exquis des images produites par le chercheur (HHMI) Wayne A. Hendrickson de Howard Hughes Medical Institute et le ventilateur de Qing de collègue commence à indiquer pour la première fois que les attaches d'hormone de FSH à un segment principal de son récepteur sur la cellule apprêtent. Le grippement de l'hormone à son récepteur stimule alors la maturation des follicules ovariens chez les femmes ou de la production de spermatozoïdes chez les hommes.

Les analyses glanées de cette structure ont pu faciliter le développement des médicaments ou des contraceptifs de fertilité améliorés pour des hommes et des femmes. Hendrickson et ventilateur, qui sont tous deux à l'Université de Columbia, rapportés les détails de la structure dans un article publié pendant le 20 janvier 2005, édition de la nature de tourillon.

« Bien que la nature du FSH et d'autres hormones de glycoprotéine a été connue pendant plus de 30 années, il ne reste aucun médicament thérapeutique oralement actif, » a écrit James A. Dias du centre de Wadsworth dans un commentaire dans la nature de tourillon. « Mais un tel médicament pourrait un jour être développé, grâce aux découvertes présentées par le ventilateur et Hendrickson. »

« La structure cristalline du FSH dans le composé avec le domaine extracellulaire de récepteur de FSH est un accomplissement important dans le domaine des hormones de glycoprotéine et les récepteurs accouplés parprotéine, » a dit Dias dans une entrevue. « Pendant dix années nous avons eu « la clavette. « C'est-à-dire, la structure cristalline de l'hormone…. Maintenant nous avons non seulement le blocage, mais la clavette dans le blocage, » il a dit.

Des chercheurs sont également excités par le modèle architectural du FSH et de son récepteur parce qu'il peut aider à se démêler le cadre structurel d'un trio d'autres hormones, notamment, luteinizing l'hormone (LH), la gonadotrophine chorionique (CG), et l'hormone thyroïde-stimulante (TSH).

Hendrickson reconnaît que beaucoup d'études biochimiques par d'autres chercheurs ont contribué des pièces au puzzle de la façon dont le FSH branche à son récepteur sur la surface de cellules. Ces études ont indiqué que le FSH pourrait fonctionner tout comme la main gauche, le CG. et le TSH. De la note spéciale, selon Hendrickson, était la structure du FSH, qui avait été résolue par Dias et collègues au centre de Wadsworth du ministère de la santé de l'état de New-York.

Les récepteurs tels que le FSH sont des contacts qui sont situés dans la membrane cellulaire. Une fois déclenchés par un signe moléculaire, tel qu'une hormone, les contacts activent des processus cellulaires spécifiques. Dans le cas du FSH, l'activation stimule l'oeuf et la production de spermatozoïdes en cellules reproductrices.

Jusqu'ici, les chercheurs n'ont pas compris les petits groupes principaux au sujet comment le FSH agit l'un sur l'autre avec son récepteur, de en grande partie parce que le composé avait été jamais cristallisé et pas examiné au niveau moléculaire. Ainsi, le ventilateur de Qing s'est mis à produire des cristaux du composé pour employer en déterminant sa structure utilisant la cristallographie de rayon X. Dans cette technique analytique très utilisée, des rayons X sont dirigés par des cristaux d'une protéine s'analyser. Les diagrammes diffraction qui donnent droit s'analysent alors utilisant des ordinateurs pour déduire la structure de la molécule à l'étude.

La production des cristaux était un défi considérable, a dit Hendrickson, en partie parce que le FSH et son récepteur sont des glycoprotéines avec de nombreuses molécules de sucre fixées au réseau général de protéine. La présence des molécules de sucre complique la cristallisation de la protéine et sa production dans les micros-organismes normalement utilisés en tant que « usines » pour de telles molécules. Éventez concentré sur cristalliser la molécule de FSH tandis qu'elle était fixée à une partie obligatoire tronquée de son récepteur. Il a également enlevé certains des sucres sur les molécules complexées pour faciliter la cristallisation. Les chercheurs avaient employé des cellules animales comme usines pour la protéine complexe de FSH-récepteur, plutôt que les cellules bactériennes, qui ne fabriquent pas les protéines qui sont décorées des sucres.

Éventez a conçu les cellules pour produire le composé de FSH-récepteur ensemble, plutôt qu'essayant d'effectuer les deux molécules séparé et de les combiner, a dit Hendrickson. « Nous raison pour laquelle nous pourrions avoir un meilleur coup de feu à obtenir le composé si nous les coproduisions et essayions de former le composé directement, » avons dit Hendrickson. « Nous avons su de la preuve d'autres chercheurs que l'association entre ces deux composantes était très serrée. Ainsi, nous l'avons attendu que si nous les effectuions ensemble, elles resteraient ensemble, » avons dit.

La structure cristallographique donnante droit de rayon X a fourni des analyses importantes dans le FSH-récepteur complexe, a dit Hendrickson. « Nous avons constaté que le segment obligatoire du récepteur de FSH prend la forme d'un tube légèrement incurvé, et il grippe le FSH dans ce que nous décrivons comme « handclasp, «  » lui a dit. « C'est une interaction considérable, comme si vous prenez une main et étreignez l'autre. » Une particularité de la surface adjacente entre le FSH et le récepteur, a indiqué Hendrickson, est que le handclasp est tout à fait considérable, avec chaque protéine ayant de grandes surfaces chargées qui agit l'un sur l'autre avec l'autre.

La structure offre des informations neuves sur la façon dont le FSH peut agir l'un sur l'autre avec son récepteur tellement particulièrement et pas avec d'autres récepteurs hautement assimilés. On l'a su que la « alpha » sous-unité de telles hormones de glycoprotéine -- FSH, main gauche, CG. et TSH -- est courant parmi les hormones, et ce seulement la « bêta » sous-unité est spécifique à une hormone. Cependant, Hendrickson et ventilateur ont constaté que l'alpha et les sous-unités bêtas fonctionnent en concert pour produire la spécificité de l'interaction.

« Si vous prenez à la valeur nominale l'idée que la spécificité de l'interaction est provoquée seulement par la sous-unité bêta, il est difficile de le comprendre comment ils les deux contribuent, » a dit. « Mais la valeur de nos structures en trois dimensions est qu'elles prouvent que la spécificité est entretenue par un filet de la sous-unité bêta de l'hormone serrée entre les pièces d'alpha, qui sont en contact avec la molécule de récepteur. »

Le ventilateur et le Hendrickson ont également constaté que l'hormone subit une modification conformationnelle par son interaction avec son récepteur -- une analyse qui pourrait fournir un indice précieux à la façon dont FSH et autre ont associé des hormones alimentent signaler l'activité dans la cellule cible.

« Cet article fournit beaucoup d'hypothèses tout à fait spécifiques que nous pouvons maintenant évaluer pendant que nous travaillons pour comprendre le procédé de l'activation des récepteurs, » avons dit Hendrickson. Ainsi promouvez, dit-il, les efforts dans son laboratoire comprendra produire les récepteurs entiers pour de telles hormones de glycoprotéine, pour explorer leurs mécanismes de signalisation une fois déclenché par les hormones.

Bien que pas un clinicien par chemin de fer, Hendrickson se rende profondément compte que les études de son groupe pourraient avoir des implications cliniques importantes. Le « FSH déjà est employé pour stimuler l'ovulation chez les femmes qui sont stériles et pour améliorer la spermatogenèse chez les hommes, » il a dit. « Connaître les détails de la structure de récepteur hormonal a pu activer des modifications au FSH employé dans la demande de règlement pour la rendre plus efficace et long-vécu dans la circulation sanguine. On pourrait également imaginer la possibilité de concevoir les composés contraceptifs de petite molécule qui gripperaient au récepteur et éviteraient gripper d'hormone. »

Hendrickson a dit que le dernier travail sur le FSH est une composante d'un effort grand dans son laboratoire pour comprendre comment les récepteurs fonctionnent. « Nous avons eu un intérêt de longue date pour le problème général comment des signes sont transmis en travers de la membrane cellulaire de négocier des modifications dans la cellule, » de lui avons dit. « Nous voudrions comprendre les principes biophysiques qui sont à la base des mécanismes de boîte de vitesses par lesquels les signes de l'extérieur de des cellules propagent à l'intérieur. »

Le laboratoire de Hendrickson a étudié la structure de la gonadotrophine chorionique, du récepteur d'insuline et du récepteur de facteur de croissance des fibroblastes. Il a dit que son groupe se concentre maintenant sur l'action de la famille nombreuse des G-protéine-accoupler-récepteurs -- y compris ceux pour les hormones de glycoprotéine -- cela règlent une vaste gamme de processus cellulaires.