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Nuove idee per la creazione della nuova generazione di farmaci orali per trattare sterilità

I ricercatori ora hanno una maschera molto migliore di come ormone follicolostimolante (FSH), una il più delle volte delle droghe di fertilità, degli impianti usati e con nuove idee per la creazione della nuova generazione di farmaci orali per trattare la sterilità.

Il dettaglio squisito delle immagini prodotte dal ricercatore (HHMI) Wayne A. Hendrickson di Howard Hughes Medical Institute e dal ventilatore di Qing del collega comincia a dire per la prima volta come i attaches dell'ormone di FSH ad un segmento chiave del suo ricevitore sulla cella affiorano. L'associazione dell'ormone al suo ricevitore poi stimola la maturazione dei follicoli ovarici in donne o della produzione dello sperma negli uomini.

Le comprensioni derivate da questa struttura hanno potuto aiutare nello sviluppo delle droghe o degli anticoncezionali di fertilità migliori per sia gli uomini che le donne. Hendrickson ed il ventilatore, che sono entrambi alla Columbia University, hanno riferito i dettagli della struttura in un articolo pubblicato nell'emissione del 20 gennaio 2005 della natura del giornale.

“Sebbene la natura di FSH e di altri ormoni della glicoproteina sia stata conosciuta per più di 30 anni, non c'è ancora droga terapeutica oralmente attiva,„ ha scritto James A. Dias del centro di Wadsworth in un commento nella natura del giornale. “Ma una tal droga ha potuto l'un giorno essere sviluppata, grazie ai risultati presentati dal ventilatore e Hendrickson.„

“Il sistema cristallino di FSH nel complesso con il dominio extracellulare del ricevitore di FSH è un risultato importante nel campo degli ormoni della glicoproteina e ricevitori coppia G-proteina,„ ha detto Dias in un'intervista. “Per dieci anni abbiamo avuti “il tasto. “Cioè il sistema cristallino dell'ormone…. Ora non solo abbiamo il blocco, ma il digitare il blocco,„ ha detto.

I ricercatori sono eccitati ugualmente dalla cianografia architettonica di FSH e del suo ricevitore perché può contribuire a disfare la struttura strutturale di un trio di altri ormoni, considerevolmente, ormone luteinizzante (LH), gonadotropina corionica (CG) ed ormone distimolazione (TSH).

Hendrickson riconosce che molti studi biochimici da altri ricercatori hanno contribuito i pezzi al puzzle di come FSH inserisce il suo ricevitore sulla superficie delle cellule. Quegli studi hanno indicato che FSH potrebbe funzionare tanto come il LH, il CG e TSH. Della nota speciale, secondo Hendrickson, era la struttura di FSH, che era stato risolto da Dias e dai colleghi al centro di Wadsworth del dipartimento di stato di New York di salubrità.

I ricevitori quale FSH sono opzioni che sono situate nella membrana cellulare. Una volta avviate da un segnale molecolare, quale un ormone, le opzioni attivano i trattamenti cellulari specifici. Nel caso di FSH, l'attivazione stimola la produzione dello sperma e dell'uovo in celle riproduttive.

Finora, i ricercatori non hanno capito i dettagli chiave circa come FSH interagisce con il suo ricevitore, in gran parte perché il complesso mai era stato cristallizzato e non esaminato stato al livello molecolare. Quindi, il ventilatore di Qing ha precisato per produrre i cristalli del complesso per utilizzare nella determinazione della sua struttura facendo uso di cristallografia a raggi x. In questa tecnica analitica ampiamente usata, i raggi x sono diretti attraverso i cristalli di una proteina essere analizzati. I reticoli di diffrazione che risultano poi sono analizzati facendo uso dei computer per dedurre la struttura della molecola allo studio.

La produzione degli a cristallo era una considerevole sfida, ha detto Hendrickson, in parte perché FSH ed il suo ricevitore sono glicoproteine con le numerose molecole dello zucchero fissate alla spina dorsale della proteina. La presenza di molecole dello zucchero complica sia la cristallizzazione della proteina che la sua produzione in microrganismi usati normalmente come “fabbriche„ per tali molecole. Il ventilatore si è concentrato sulla cristallizzazione della molecola di FSH mentre è stato fissato ad una parte obbligatoria tronca di suo ricevitore. Egualmente ha eliminato alcuni degli zuccheri sulle molecole complessate per aiutare la cristallizzazione. I ricercatori avevano usato le celle animali come fabbriche per la proteina complessa del FSH-ricevitore, piuttosto che le celle batteriche, che non fabbricano le proteine che fossero decorate con gli zuccheri.

Smazzi ha costruito le celle per produrre insieme il complesso del FSH-ricevitore, piuttosto che provando a fare esclusivamente le due molecole ed a combinarle, ha detto Hendrickson. “Ragione per cui potremmo avere un migliore scatto ad ottenere il complesso se le coproducessimo e provassimo a formare direttamente il complesso,„ abbiamo detto Hendrickson. “Abbiamo saputo dalla prova di altri ricercatori che l'associazione fra queste due componenti era molto stretta. Così, lo abbiamo preveduto che se li facessimo insieme, restassero insieme,„ abbiamo detto.

La struttura cristallografica risultante dei raggi x ha reso le comprensioni importanti nel FSH-ricevitore complesso, ha detto Hendrickson. “Abbiamo trovato che il segmento obbligatorio del ricevitore di FSH cattura la forma di un tubo leggermente curvo e lega FSH cui descriviamo come “handclasp, “„ lui ha detto. “È un'estesa interazione, come se catturiate una mano e afferrar l'altra.„ Una caratteristica dell'interfaccia fra FSH ed il ricevitore, ha detto Hendrickson, è che il handclasp è abbastanza esteso, con ogni proteina che ha grandi superfici fatte pagare che interagisce con l'altra.

La struttura offre nuove informazioni su come FSH può interagire con il suo ricevitore così specificamente e non con altri altamente simili ricevitori. È stato conosciuto che “l'alfa„ sottounità di tali ormoni della glicoproteina -- FSH, LH, CG e TSH -- è comune fra gli ormoni e quello soltanto “il beta„ sottounità è specifico ad un ormone. Tuttavia, Hendrickson ed il ventilatore hanno trovato che sia gli alfa che beta sottounità funzionano di concerto per creare la specificità di interazione.

“Se catturate a valore nominale l'idea che la specificità di interazione è causata soltanto dal beta sottounità, è difficile da capire come entrambi contribuiscono,„ lui ha detto. “Ma il valore delle nostre strutture tridimensionali è che indicano che la specificità è conferita da un nastro di beta sottounità dell'ormone interposto fra i pezzi di alfa, che sono in contatto con la molecola del ricevitore.„

Il ventilatore e Hendrickson egualmente hanno trovato che l'ormone subisce un cambiamento conformazionale dalla sua interazione con il suo ricevitore -- una comprensione che potrebbe fornire una bugna apprezzata a come FSH ed altri ormoni relativi inseriscono la segnalazione dell'attività nella cellula bersaglio.

“Questo documento fornisce molte ipotesi abbastanza specifiche che possiamo ora verificare mentre lavoriamo per capire il trattamento dell'attivazione del ricevitore,„ abbiamo detto Hendrickson. Così, disse, avanzi gli sforzi nel suo laboratorio comprenderà la produzione dei ricevitori interi per tali ormoni della glicoproteina, per esplorare i loro meccanismi di segnalazione una volta avviato dagli ormoni.

Sebbene non un clinico preparandosi, Hendrickson sia acutamente informato che gli studi del suo gruppo potrebbero avere implicazioni cliniche importanti. “FSH già sta usando per stimolare l'ovulazione in donne che sono infertili e migliorare la spermatogenesi negli uomini,„ lui ha detto. “Conoscere i dettagli della struttura del recettore ormonale ha potuto permettere alle modifiche a FSH utilizzato nel trattamento per renderlo più potente e lungo-vivo nella circolazione sanguigna. Si potrebbe anche immaginare la possibilità di progettazione dei composti contraccettivi della piccolo-molecola che avrebbero legato al ricevitore ed avrebbero impedito l'associazione dell'ormone.„

Hendrickson ha detto che l'ultimo lavoro su FSH è una componente di vasto sforzo nel suo laboratorio per capire come i ricevitori funzionano. “Abbiamo avuti un interesse di lunga durata nel problema generale come i segnali sono trasmessi attraverso la membrana cellulare mediare i cambiamenti all'interno della cella,„ del lui abbiamo detto. “Vorremmo capire i principi biofisici che sono alla base dei meccanismi di trasmissione da cui i segnali dall'esterno delle celle si propagano all'interno.„

Il laboratorio di Hendrickson ha studiato la struttura di gonadotropina corionica, del ricevitore dell'insulina e del ricevitore di fattore di crescita del fibroblasto. Ha detto che il suo gruppo ora sta concentrandosi sull'atto della famiglia numerosa dei G-proteina-accoppiare-ricevitori -- compreso quelli per gli ormoni della glicoproteina -- quello regolamenta una vasta gamma di trattamenti cellulari.