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Ideias novas para criar uma nova geração de medicamentações orais para tratar a infertilidade

Os pesquisadores têm agora uma imagem muito melhor de como folículo-estimulando a hormona (FSH), uma mais frequentemente das drogas de fertilidade, dos trabalhos usados, e com ela ideias novas para criar uma nova geração de medicamentações orais para tratar a infertilidade.

O detalhe excelente das imagens produzidas pelo investigador (HHMI) Wayne A. Hendrickson do Howard Hughes Medical Institute e pelo ventilador de Qing do colega começa a dizer pela primeira vez como os diplomatas da hormona de FSH a um segmento chave de seu receptor na pilha surgem. O emperramento da hormona a seu receptor estimula então a maturação dos folículo ovarianos nas mulheres ou da produção do esperma nos homens.

As introspecções inferidas desta estrutura podiam ajudar na revelação de drogas ou de contraceptivos melhorados de fertilidade para homens e mulheres. Hendrickson e o ventilador, que são ambos na Universidade de Columbia, relataram os detalhes da estrutura em um artigo publicado na introdução do 20 de janeiro de 2005 da natureza do jornal.

“Embora a natureza de FSH e de outras hormonas da glicoproteína foi sabida por mais de 30 anos, não há ainda nenhuma droga terapêutica oral activa,” escreveu James A. Dias do centro de Wadsworth em um comentário na natureza do jornal. “Mas tal droga pôde um dia ser desenvolvida, agradecimentos aos resultados apresentados pelo ventilador e Hendrickson.”

“A estrutura de cristal de FSH no complexo com o domínio extracelular do receptor de FSH é uma realização principal no campo de hormonas da glicoproteína e os receptors acoplados G-proteína,” disse Dias em uma entrevista. “Por dez anos nós tivemos “a chave. “Isto é, a estrutura de cristal da hormona…. Agora nós não somente para ter o fechamento, mas a chave no fechamento,” disse.

Os pesquisadores são ingualmente entusiasmado pelo modelo arquitectónico de FSH e de seu receptor porque pode ajudar a desembaraçar a estrutura estrutural de um trio de outras hormonas, notàvel, luteinizing a hormona (LH), gonadotropina coriónica (CG), e tiróide-estimulando a hormona (TSH).

Hendrickson reconhece que muitos estudos bioquímicos por outros pesquisadores contribuíram partes ao enigma de como tomadas de FSH em seu receptor na superfície da pilha. Aqueles estudos indicaram que FSH pôde funcionar bem como o LH, o CG e o TSH. Da nota especial, de acordo com Hendrickson, era a estrutura de FSH, que tinha sido resolvido por Dias e por colegas no centro de Wadsworth do departamento de Estados de Nova Iorque da saúde.

Os receptors tais como FSH são os interruptores que são situados na membrana de pilha. Quando provocados por um sinal molecular, tal como uma hormona, os interruptores activam processos celulares específicos. No caso de FSH, a activação estimula a produção do ovo e do esperma em pilhas reprodutivas.

Até aqui, os pesquisadores não compreenderam os detalhes chaves sobre como FSH interage com seu receptor, pela maior parte porque o complexo nunca tinha sido cristalizado e examinado a nível molecular. Assim, o ventilador de Qing exps para produzir cristais do complexo para usar-se em determinar sua estrutura usando o cristalografia do raio X. Nesta técnica analítica amplamente utilizada, os raios X são dirigidos através dos cristais de uma proteína ser analisados. Os testes padrões de difracção que resultam são analisados então usando computadores para deduzir a estrutura da molécula sob o estudo.

Produzir os cristais era um desafio considerável, disse Hendrickson, na parte porque FSH e seu receptor são glicoproteína com as moléculas numerosas do açúcar anexadas à espinha dorsal da proteína. A presença de moléculas do açúcar complica a cristalização da proteína e sua produção nos micro-organismos usados normalmente como “fábricas” para tais moléculas. O ventilador concentrou-se em cristalizar a molécula de FSH quando foi anexado a uma parcela obrigatória truncada de seu receptor. Igualmente removeu alguns dos açúcares nas moléculas complexed para ajudar à cristalização. Os pesquisadores tinham usado as pilhas animais como fábricas para a proteína complexa do FSH-receptor, um pouco do que as pilhas bacterianas, que não fabricam as proteínas que são decoradas com açúcares.

Ventile projectou as pilhas para produzir junto o complexo do FSH-receptor, um pouco do que tentando fazer separada as duas moléculas e as combinar, disse Hendrickson. “Nós raciocinamos que nós pudemos ter um tiro melhor em obter o complexo se nós co-os produzimos e as tentamos formar directamente o complexo,” dissemos Hendrickson. “Nós soubemos da evidência de outros pesquisadores que a associação entre estes dois componentes estava muito apertada. Assim, nós esperamo-lo que se nós os fizemos junto, ficariam junto,” dissemos.

A estrutura crystallographic resultante do raio X rendeu introspecções importantes no FSH-receptor complexo, disse Hendrickson. “Nós encontramos que o segmento obrigatório do receptor de FSH toma a forma de uma câmara de ar ligeira curvada, e liga FSH o que nós descrevemos como “um handclasp, “” no ele disse. “É uma interacção extensiva, como se você toma uma mão e abraça a outro.” Uma peculiaridade da relação entre FSH e o receptor, disse Hendrickson, é que o handclasp é bastante extensivo, com cada proteína que tem grandes superfícies cobradas que interage com a outro.

A estrutura oferece a informação nova sobre como FSH pode interagir tão especificamente com seu receptor e não com outros receptors altamente similares. Soube-se que a subunidade “alfa” de tais hormonas da glicoproteína -- FSH, LH, CG e TSH -- é comum entre as hormonas, e isso somente a “beta” subunidade é específico a uma hormona. Contudo, Hendrickson e o ventilador encontraram que as subunidades alfa e beta trabalham no concerto para criar a especificidade da interacção.

“Se você toma no valor nominal a ideia que a especificidade da interacção está causada somente pela beta subunidade, é duro compreendê-lo como ambos contribuem,” disse. “Mas o valor de nossas estruturas tridimensionais são que mostra que a especificidade está conferida por uma tira da beta subunidade da hormona imprensada entre as partes de alfa, que são em contacto com a molécula do receptor.”

O ventilador e Hendrickson igualmente encontraram que a hormona se submete a uma mudança conformational por sua interacção com seu receptor -- uma introspecção que poderia fornecer um indício valioso a como FSH e outro relacionaram hormonas comutam sobre a sinalização da actividade na pilha de alvo.

“Este papel fornece muitas hipóteses bastante específicas que nós podemos agora testar como nós trabalhamos para compreender o processo de activação do receptor,” dissemos Hendrickson. Assim promova, disse ele, esforços em seu laboratório incluirá a produção dos receptors inteiros para tais hormonas da glicoproteína, para explorar seus mecanismos da sinalização quando provocado pelas hormonas.

Embora não um clínico treinando, Hendrickson esteja afiada ciente que os estudos do seu grupo poderiam ter implicações clínicas importantes. “FSH está sendo usado já para estimular a ovulação nas mulheres que são inférteis e para aumentar o spermatogenesis nos homens,” ele disse. “Conhecer os detalhes da estrutura do hormona-receptor podia permitir alterações a FSH usado no tratamento para fazê-lo mais poderoso e longo-vivido na circulação sanguínea. Se poderia igualmente imaginar a possibilidade de projetar os compostos contraceptivos da pequeno-molécula que ligariam ao receptor e impediriam a ligação da hormona.”

Hendrickson disse que o trabalho o mais atrasado em FSH é um componente de um esforço largo em seu laboratório para compreender como os receptors funcionam. “Nós tivemos um interesse de longa data no problema geral como os sinais são transmitidos através da membrana de pilha negociar mudanças dentro da pilha,” do ele dissemos. “Nós gostaríamos de compreender os princípios biofísicos que são a base dos mecanismos da transmissão por que os sinais fora das pilhas propagam ao interior.”

O laboratório de Hendrickson estudou a estrutura da gonadotropina coriónica, do receptor da insulina e do receptor do factor de crescimento do fibroblasto. Disse que seu grupo se está concentrando agora na acção da grande família dos G-proteína-acoplar-receptors -- incluindo aqueles para as hormonas da glicoproteína -- isso regula uma escala vasta de processos celulares.