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Nuevas ideas para crear una nueva generación de medicaciones orales para tratar infertilidad

Los investigadores ahora tienen un retrato mucho mejor de cómo la hormona folículo-estimulante (FSH), una lo más frecuentemente de las drogas de fertilidad, de los trabajos usados, y con ella las nuevas ideas para crear una nueva generación de medicaciones orales para tratar infertilidad.

El detalle exquisito de las imágenes producidas por el investigador (HHMI) Wayne A. Hendrickson del Howard Hughes Medical Institute y el ventilator de Qing del colega comienza a informar por primera vez cómo alisan los attaches de la hormona de FSH a un segmento dominante de su receptor en la célula. El atascamiento de la hormona a su receptor entonces estimula la maduración de folículos ováricos en mujeres o de la producción de la esperma en hombres.

Los discernimientos espigados de esta estructura podían ayudar en el revelado de las drogas o de los contraceptivos perfeccionados de fertilidad para los hombres y las mujeres. Hendrickson y el ventilator, que son ambos en la Universidad de Columbia, denunciaron los detalles de la estructura en un artículo publicado en la aplicación del 20 de enero de 2005 la naturaleza del gorrón.

“Aunque la naturaleza de FSH y de otras hormonas de la glicoproteína se ha sabido por más de 30 años, todavía no hay droga terapéutica oral activa,” escribió a James A. Dias del centro de Wadsworth en un comentario en la naturaleza del gorrón. “Solamente tal droga se pudo un día desarrollar, los gracias a las conclusión presentadas por el ventilator y Hendrickson.”

“La estructura cristalina de FSH en complejo con el dominio extracelular del receptor de FSH es un logro importante en el campo de las hormonas de la glicoproteína y los receptores acoplados G-proteína,” dijo a Dias en una entrevista. “Por diez años hemos tenido “la llave. “Es decir, la estructura cristalina de la hormona…. Ahora no sólo tenemos el cierre, pero la llave en el cierre,” él dijo.

La heliografía arquitectónica de FSH y de su receptor excitan a los investigadores igualmente porque puede ayudar a desenredar el marco estructural de un trío de otras hormonas, luteinizing notablemente la hormona (LH), la gonadotropina coriónica (CG), y la hormona tiroides-estimulante (TSH).

Hendrickson reconoce que muchos estudios bioquímicos de otros investigadores contribuyeron pedazos al rompecabezas de cómo FSH tapa en su receptor en la superficie de la célula. Esos estudios indicaron que FSH pudo funcionar como la LH, el CG y TSH. De la nota especial, según Hendrickson, era la estructura de FSH, que había sido resuelto por Dias y los colegas en el centro de Wadsworth del departamento de Estado de Nueva York de la salud.

Los receptores tales como FSH son los interruptores que se sitúan en la membrana celular. Cuando son accionados por una señal molecular, tal como una hormona, los interruptores activan procesos celulares específicos. En el caso de FSH, la activación estimula la producción del huevo y de la esperma en células reproductivas.

Hasta ahora, los investigadores no entendían a los detalles dominantes sobre cómo FSH obra recíprocamente con su receptor, en gran parte porque el complejo nunca había sido cristalizado y examinado en el nivel molecular. Así, el ventilator de Qing se estableció para producir los cristales del complejo para utilizar en la determinación de su estructura usando la cristalografía de la radiografía. En esta técnica analítica ampliamente utilizada, las radiografías se ordenan a través de cristales de una proteína ser analizadas. Las configuraciones de difracción que resultan entonces se analizan usando las computadores para deducir la estructura de la molécula bajo estudio.

Producir los cristales era un considerable reto, dijo a Hendrickson, en parte porque FSH y su receptor son glicoproteínas con las moléculas numerosas del azúcar sujetadas a la espina dorsal de la proteína. La presencia de moléculas del azúcar complica la cristalización de la proteína y su producción en los microorganismos usados normalmente como “fábricas” para tales moléculas. El ventilator concentró en la cristalización de la molécula de FSH mientras que fue sujetado a una porción obligatoria truncada de su receptor. Ella también quitó algunos de los azúcares en las moléculas complexed para ayudar a la cristalización. Los investigadores habían utilizado las células animales como fábricas para la proteína compleja del FSH-receptor, bastante que las células bacterianas, que no fabrican las proteínas que se adornan con los azúcares.

Avive dirigió las células para producir el complejo del FSH-receptor junto, bastante que intentando hacer las dos moléculas por separado y combinarlas, dijo a Hendrickson. “Razonamos que puede ser que tengamos un mejor tiro en la obtención del complejo si las coprodujimos e intentamos formar el complejo directamente,” dijimos a Hendrickson. “Sabíamos de las pruebas de otros investigadores que la asociación entre estos dos componentes era muy apretada. Así pues, lo contábamos con que si los hiciéramos juntos, tirante juntos,” dijimos.

La estructura cristalográfica resultante de la radiografía rindió discernimientos importantes en el FSH-receptor complejo, dijo a Hendrickson. “Encontramos que el segmento obligatorio del receptor de FSH toma la forma de un tubo ligeramente curvado, y ata FSH en qué describimos como “handclasp, “” él dijo. “Es una acción recíproca extensa, como si usted tome una mano y abroche la otra.” Una particularidad del interfaz entre FSH y el receptor, dijo a Hendrickson, es que el handclasp es muy extenso, con cada proteína teniendo superficies cargadas grandes que obra recíprocamente con la otra.

La estructura ofrece la nueva información sobre cómo FSH puede obrar recíprocamente con su receptor tan específicamente y no con otros receptores altamente similares. Era sabido que la subunidad “alfa” de tales hormonas de la glicoproteína -- FSH, LH, CG y TSH -- es común entre las hormonas, y eso solamente la subunidad “beta” es específico a una hormona. Sin embargo, Hendrickson y el ventilator encontraron que las subunidades alfa y beta trabajan en concierto para crear la especificidad de la acción recíproca.

“Si usted toma en el valor nominal la idea que la especificidad de la acción recíproca es causada solamente por la subunidad beta, es duro entenderlo cómo ambos contribuyen,” dijo. “Solamente el valor de nuestras estructuras tridimensionales es que muestran que la especificidad es consultada por una tira de la subunidad beta de la hormona intercalada entre los pedazos de alfa, que están en contacto con la molécula del receptor.”

El ventilator y Hendrickson también encontraron que la hormona experimenta un cambio conformacional por su acción recíproca con su receptor -- un discernimiento que podría ofrecer una pista valiosa a cómo FSH y otro relacionaron las hormonas encienden (con.) la transmisión de señales de actividad en la célula de objetivo.

“Este papel ofrece muchas hipótesis muy específicas que poder ahora probar como trabajamos para entender el proceso de la activación del receptor,” dijimos a Hendrickson. Así, él dijo, fomente los esfuerzos en su laboratorio incluirá producir los receptores enteros para tales hormonas de la glicoproteína, para explorar sus mecanismos de la transmisión de señales cuando es accionado por las hormonas.

Aunque no un clínico entrenando, Hendrickson sea afilado consciente que los estudios de su grupo podrían tener implicaciones clínicas importantes. “FSH se está utilizando ya para estimular la ovulación en las mujeres que son estériles y aumentar espermatogénesis en hombres,” él dijo. “Conocer los detalles de la estructura del hormona-receptor podía habilitar modificaciones a FSH usado en el tratamiento para hacerlo más potente y largo-vivo en la circulación sanguínea. Uno podría también imaginarse la posibilidad de diseñar las composiciones anticonceptivas de la pequeño-molécula que atarían al receptor y prevendrían atar de la hormona.”

Hendrickson dijo que el último trabajo sobre FSH es un componente de un esfuerzo amplio en su laboratorio de entender cómo los receptores funcionan. “Hemos tenido un prolongado interés en el problema general cómo las señales se transmiten a través de la membrana celular de mediar cambios dentro de la célula,” del él dijimos. “Quisiéramos entender los principios biofísicos que son la base de los mecanismos de la transmisión por los cuales las señales fuera de las células propagan ante el interior.”

El laboratorio de Hendrickson ha estudiado la estructura de la gonadotropina coriónica, del receptor de la insulina y del receptor del factor de incremento del fibroblasto. Él dijo que su grupo ahora está concentrando en la acción de la familia grande de G-proteína-acoplar-receptores -- incluyendo ésos para las hormonas de la glicoproteína -- eso regula una extensa gama de procesos celulares.