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Perché alcuni uomini sviluppano il carcinoma della prostata aggressivo che diventa resistente alla terapia di ormone-ritiro

Un nuovo studio dagli scienziati al centro di ricerca sul cancro di Fred Hutchinson fornisce la comprensione in perché alcuni uomini sviluppano il carcinoma della prostata aggressivo che diventa resistente alla terapia di ormone-ritiro, un modulo comune del trattamento.

I ricercatori hanno trovato che determinate mutazioni in una proteina hanno chiamato la causa del ricevitore dell'androgeno carcinoma della prostata avanzato e dilagante una volta messe nei mouse altrimenti sani. La funzione normale del ricevitore dell'androgeno è di gestire la crescita della ghiandola di prostata in risposta alle indicazioni dagli ormoni maschii chiamati androgeni, che lungamente sono stati pensati per stimolare i tumori della prostata.

Poiché i ricevitori similmente difettosi dell'androgeno sono stati trovati nei pazienti di carcinoma della prostata di cui la malattia è resistente a ritiro dell'ormone, l'individuazione fa luce su perché la maggior parte dei uomini con carcinoma della prostata avanzato hanno trattato con venire a mancare di terapia di ormone-ritiro per essere essiccati. Il lavoro apre la porta alla scoperta di nuove, più efficaci terapie, secondo il normanno Greenberg, Ph.D., un membro di divisione di ricerca clinica di Fred Hutchinson.

Lo studio è pubblicato nell'emissione del 25 gennaio 2005 degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze. Lo studio piombo dal Dott. Canton Han e colleghi.

Greenberg ha detto che malgrado questi ed altri risultati più iniziali che indicano una forte relazione fra il ricevitore dell'androgeno ed il carcinoma della prostata, nessun gruppo aveva provato che potrebbe essere un driver chiave della malattia.

“Il nostro studio è il primo per dimostrarlo che se il ricevitore dell'androgeno acquista determinate mutazioni, può causare il carcinoma della prostata in mouse altrimenti sani,„ ha detto. “Poiché le mutazioni molto simili sono state trovate in ricevitori dell'androgeno dai pazienti di carcinoma della prostata di cui la malattia è resistente alla terapia di ormone-ritiro, pensiamo che questa sia un'individuazione molto significativa.„

I risultati indicano che le prove di prevenzione di carcinoma della prostata che comprendono le droghe che abbassi i livelli dell'androgeno di un uomo dovrebbero continuare prudentemente, poiché il ritiro completo dell'androgeno sembra fornire un ambiente che favorisce lo sviluppo delle mutazioni cancerogene. Inoltre, il lavoro è il primo per indicare che la classe A di proteine ha chiamato i ricevitori steroidi, di cui il ricevitore dell'androgeno è un membro, può trasformarsi in in geni cancerogeni conosciuti come gli oncogeni. I ricevitori del progesterone e dell'estrogeno--due ricevitori che diventano difettosi in molti cancri al seno--sono egualmente i membri di questa famiglia della proteina.

Il ricevitore dell'androgeno è una proteina prodotta dalle celle della prostata che lega agli androgeni, una famiglia degli ormoni chimicamente relativi che include il testoterone. Sebbene il legame degli androgeni al ricevitore sia importante per lo sviluppo sano della prostata, gli ormoni possono, in alcune circostanze, stimolare le celle del prostata-tumore dividersi. Per quella ragione, molti uomini con carcinoma della prostata avanzato sono curati con le droghe che blocchi la produzione degli androgeni o la capacità degli androgeni interagire con il loro ricevitore.

Circa 90 per cento del tempo, tumori della prostata si restringono dopo la privazione dell'ormone, ma nella maggior parte dei casi, è creduto che una piccola percentuale delle celle del tumore diventi resistente. Finalmente, queste celle resistenti diventano si trasformano nel cancro predominante e nessuna riuscita terapia ancora è stata sviluppata per gli uomini con il modulo ormone-ritiro-resistente della malattia.

Nel loro studio, i ricercatori hanno identificato parecchie mutazioni che alterano la capacità del ricevitore dell'androgeno di interagire con le proteine chiamate co-regolatori. i Co-regolatori aiutano il ricevitore ad espletare le sue funzioni al momento apportuno; quindi, la mancanza di interazione fra il ricevitore e i co-regolatori appropriati è pensata per stimolare lo sviluppo del cancro. I ricevitori mutanti analoghi egualmente sono stati trovati nei carcinoma della prostata umani.

I ricercatori si sono domandati che cosa sarebbe accaduto se mettessero i ricevitori mutanti nei mouse altrimenti sani che egualmente hanno contenuto una versione normale del ricevitore dell'androgeno. Hanno trovato quel 100 per cento del tempo, l'aggiunta dell'uno sviluppo rapido di causa mutante particolare del ricevitore di uno stato precanceroso che ha diventato la malattia avanzata. Al contrario, i mouse con le copie extra di un ricevitore normale come pure i mouse con il ricevitore normale e un tipo indipendente di ricevitore mutante, non hanno causato il cancro.

“Questo dimostra un ruolo causale per determinate mutazioni del ricevitore dell'androgeno nel carcinoma della prostata,„ Greenberg ha detto. Non tutti gli uomini con la malattia ormone-ritiro-resistente sviluppano tali mutazioni, Greenberg ha detto. Eppure il trattamento della ormone-privazione può creare una situazione in alcuni tumori della prostata in cui tali mutazioni danno un vantaggio della crescita alle cellule tumorali.

Tali ricevitori mutanti potrebbero risultare essere buoni obiettivi della droga, Greenberg ha detto.

“Questi ed altri moduli mutanti del ricevitore dovrebbero essere obiettivi potenziali per le nuove droghe che saranno particolarmente efficaci negli uomini di cui i cancri hanno questi mutazioni ed eventi relativi,„ lui hanno detto. Poiché la privazione dell'androgeno ha numerosi effetti secondari--compreso perdita dell'osso e disfunzione sessuale--le droghe che specificamente attaccano la proteina cancerogena sarebbero molto più desiderabili delle terapie attuali. Le droghe che efficacemente funzionano contro determinate proteine mutanti sono state sviluppate per altri cancri, compreso Iressa per il cancro polmonare e Gleevec per la leucemia mieloide cronica.

Poiché il laboratorio del Greenberg di mutazioni studiato sembra pregiudicare una funzione specifica del ricevitore dell'androgeno, può anche essere possibile sviluppare le droghe che mirano ad altre proteine che collaborano con il ricevitore dell'androgeno in questa via. Il laboratorio di Greenberg ora sta studiando questa via, con la speranza di fornitura della più comprensione nel trattamento di scoperta della droga.