Traits Matériels, aide de test génétique avec le diagnostic précoce du syndrome d'anévrisme

Une équipe de recherche aboutie par des médecins de Johns Hopkins a défini les traits et la base génétique matériels d'un syndrome neuf d'anévrysme de l'aorte qui est extrêmement agressif et peut entraîner la mort dans la petite enfance. Le Diagnostic précoce du syndrome et la réparation chirurgicale rapide de l'aorte gonflée peuvent sauver des durées de vie, les chercheurs enregistrent dans la partie en ligne à l'avance du 30 janvier de Génétique de Nature.

Basé sur un examen des dossiers médicaux et l'expérience avec les patients neufs, l'équipe de Johns Hopkins a découvert que les gens avec des yeux de large-positionnement, une division palatine ou une luette de fractionnement (le tissu qui s'arrête vers le bas derrière la gorge), et un arrangement torturous des vaisseaux sanguins du fuselage ont également le gonflement agressif de l'aorte, le plus grand vaisseau sanguin du fuselage. Dans ces patients, l'aorte se brise beaucoup à un plus de petite taille qu'elle fait dans les gens avec le Syndrome de Marfan ou d'autres causes d'anévrisme, rendant recensant ces patients critique, les chercheurs enregistrent.

« La gravité des traits matériels peut varier, mais parce que l'aorte rompt tellement plus tôt qu'une prévoirait, le besoin de patients d'être recensé et traité dès que possible et beaucoup plus tôt qu'est la pratique médicale normale pour d'autres causes des anévrysmes de l'aorte, » dit Harry Dietz, M.D., directeur du William S. Smilow Center pour la Recherche de Syndrome de Marfan chez Johns Hopkins, professeur dans l'Institut de McKusick-Nathans du Médicament Génétique, et un chercheur de Howard Hughes Medical Institute.

Les traits de syndrome-définition peuvent avoir un large éventail de gravité, et quelques autres anomalies, y compris les défauts congénitaux de coeur et de cerveau et les anomalies squelettiques telles que la fusion précoce des os du crâne ou de la lordose de la colonne vertébrale, sont vues dans quelques patients. « Elle est trop tôt de savoir commun ou rare le syndrome pourrait être, » dit Dietz, « mais nous sachez que la chirurgie pour fixer l'anévrisme fonctionne si des patients sont recensés à temps. »

Tristement, un patient qui est venu à la clinique avec les yeux et l'anévrysme de l'aorte largement espacés est mort juste une semaine après avoir été évalué. Au moment de sa mort, son anévrisme avait mesuré juste 4 centimètres (environ 1,5 pouces) de diamètre, et des anévrismes dans la présente partie de l'aorte habituellement ne sont pas réparés jusqu'à ce qu'ils mesurent plus de 5 centimètres (environ 2 pouces).

« Elle était incroyablement fâcheuse, mais jusqu'à ce que ce patient soit mort nous n'avons pas su que la rupture s'est produite tellement plus précoce qu'en n'importe quelle autre condition, » dit Bart Loeys, M.D., un instructeur dans la pédiatrie et médicament génétique dans l'Institut de McKusick-Nathans. « Nous pouvons maintenant obtenir des patients à la chirurgie à temps d'éviter la rupture aortique et de sauver leurs durées de vie. »

Les chercheurs proposent que les médecins, en particulier ceux aux cliniques craniofaciales, envisagent d'inviter des études de représentation pour rechercher l'anévrysme de l'aorte et l'organisme de vaisseau sanguin anormal dans les patients présentant les traits matériels du syndrome, en particulier les yeux largement espacés, division palatine ou (divisez) fusion de luette ou précoce bifide des os du crâne, une craniosynostose appelée de condition. « Il est étonnant qu'un syndrome avec le ce beaucoup de caractéristiques techniques extérieures ait échappé à l'avis jusqu'ici, » dit Dietz, « mais maintenant que nous savons elle existe, il est critique que les médecins le recherchent. »

Par exemple, les parents d'une mois-vieille fille 18 l'avaient amenée à la clinique à cause d'un souffle cardiaque provoqué par une connexion entre le vaisseau sanguin principal de ses poumons et l'aorte.

« Quand J'ai marché par photo la mère de la fille envoyée pour les 2003 congés, elle m'a heurté que les yeux de la fille étaient juste légèrement large-positionnement, » dit Dietz. « Nous avions juste figuré à l'extérieur le syndrome neuf, ainsi J'ai demandé au docteur local de la fille d'examiner dans sa bouche et de me dire s'il avait une luette de fractionnement. La réponse était oui. Nous avons constaté que l'aorte de la fille approchait déjà 4 centimètres, ainsi nous rapidement chirurgie programmée, et aujourd'hui il fait bien. »

Les chercheurs ont également trouvé les mutations génétiques derrière le syndrome, pour lequel des tests diagnostique sont disponibles au Laboratoire de Diagnostic de l'ADN de Johns Hopkins. Le syndrome fonctionne dans les familles, mais syndrome-entraînant des mutations ont été également trouvés dans les patients dont les parents n'étaient pas affectés.

Tous Les cas ont eu des mutations dans le gène pour le récepteur de transformation 1 de facteur-bêta d'accroissement (TGF-bêta) ou celui pour le récepteur 2, deux moitiés de TGF-bêta du récepteur qui grippe des TGF-bêta. Le TGF-bêta est une famille des molécules de signalisation qui règle la croissance des cellules, le mouvement, l'activité et la mort en modifiant l'expression de beaucoup de gènes.

Les chercheurs de Hopkins, de Centre Hospitalier Universitaire de Gand en Belgique et ailleurs essayent toujours d'expliquer pourquoi les traits craniofaciaux du syndrome peuvent s'échelonner tout à fait de sévère à peine à apparent, quoique les vaisseaux sanguins tortueux et les aortes gonflées des patients soient des cachets de la maladie.

Ceux diagnostiqués avec le syndrome neuf ont obtenu sur le seuil de Loeys et de Dietz pour des raisons diverses. Un jeune patient était premier vu parce que son aorte a été enroulée autour de son oesophage, le rendant difficile à manger. Un patient adulte avait recherché l'évaluation médicale parce que son père était mort soudainement à l'âge 29. Quelques autres avaient été inexactement diagnostiqués avec le centre réputé de Syndrome de Marfan et de Dietz visé. Tandis Qu'il y a une certaine superposition, les traits matériels extérieurs du Syndrome de Marfan sont facilement discernés de ceux du syndrome neuf.

« Un cas est une curiosité, deux cas sont intrigants, » dit Loeys. « Mais quand vous voyez 16 cas dans 10 familles indépendantes, il prouve qu'il est réel, en particulier quand il y a des antécédents familiaux qui peuvent être tracés. »

Des Mutations dans les gènes responsables du syndrome n'avaient pas été précédemment liées aux différentes caractéristiques du syndrome dans les gens. Les douzaines environ des mutations recensées jusqu'ici ramènent la capacité du récepteur aux TGF-bêta de grippage et transmettent son signe, mais c'est seulement indirectement la cause du syndrome, Dietz propose.

« Nous avons constaté qu'excessive signalisation de TGF-bêta, pas trop peu, est derrière des problèmes de poumon et de valvule cardiaque chez les souris avec l'anomalie génétique derrière le Syndrome de Marfan, et nous soupçonnons la même chose dans le syndrome neuf, » dit Dietz. « Nos études supportent jusqu'ici l'idée que les cellules de ces patients compensent les problèmes dans le récepteur 1 et 2 de TGF-bêta, mais dépassent ce faisant, ce qui est normal. Plus de travail doit être effectué pour aborder cette délivrance, qui pourrait offrir un objectif pour l'intervention médicale se développante pour ces patients. »

Les chercheurs de Johns Hopkins ont été financés par le Howard Hughes Medical Institute, le Coeur National, Poumon et Institut de Sang, l'Institut National de l'Arthrite et Musculosquelettique et les Maladies de la Peau et la Fondation Nationale de Marfan.

Les Auteurs sur le papier sont Loeys, Dietz, Junji Chen, Enid Neptune, Juge de Daniel, Megan Podowski, Tammy Holm, Jennifer Meyers, Carmen Leitch, Nicholas Katsanis, la NEDA Sharifi, Lauren Xu, Loretha Myers, Philip Spevak et Duc Cameron de Johns Hopkins ; Julie De Backer, Janv. Hellemans, Paul Coucke et Anne De Paepe de Centre Hospitalier Universitaire de Gand, Belgique ; Yan Chen et Daniel Rifkin d'École de Médecine d'Université de New York ; Elaine Davis d'Université de McGill, Montréal, Canada ; Catherine Webb, École de Médecine d'Université Northwestern ; et Wolfram Kress, Université de Wurtzbourg, Allemagne.

http://www.jhu.edu/ et http://www.nature.com/ng