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Tratti Fisici, guida genetica della prova con la diagnosi precoce della sindrome di aneurisma

Un gruppo di ricerca piombo da medici di Johns Hopkins ha definito i tratti fisici e la base genetica di nuova sindrome di aneurisma aortico che è estremamente aggressiva e può causare la morte nella prima infanzia. La diagnosi precoce Della sindrome e della riparazione chirurgica rapida dell'aorta gonfiata può salvare le vite, i ricercatori riferiscono nella sezione online in anticipo del 30 gennaio della Genetica della Natura.

Sulla Base di un esame delle cartelle sanitarie ed esperienza con i nuovi pazienti, il gruppo di Johns Hopkins ha scoperto che la gente con gli occhi ampio messi, un palato di spacco o un'uvola di spaccatura (il tessuto che appende giù nella parte posteriore della gola) e una disposizione tortuosa dei vasi sanguigni dell'organismo egualmente ha gonfiamento aggressivo dell'aorta, il più grande vaso sanguigno dell'organismo. In questi pazienti, l'aorta si rompe molto ad un più di piccola dimensione di fa nella gente con la Sindrome di Marfan o altre cause dell'aneurisma, rendenti identificando questi pazienti critico, i ricercatori riferiscono.

“La severità dei tratti fisici può variare, ma perché l'aorta si rompe così tanto presto di una prevederebbe, necessità dei pazienti di essere identificato e di trattato prima possibile e molto più presto della pratica medica standard per altre cause degli aneurismi aortici,„ dice Harry Dietz, M.D., Direttore del William S. Smilow Center per la Ricerca di Sindrome di Marfan a Johns Hopkins, il professor nell'Istituto di McKusick-Nathans di Medicina Genetica ed in un ricercatore di Howard Hughes Medical Institute.

I tratti didefinizione possono avere una vasta gamma di severità ed alcune altre anomalie, compreso i difetti congeniti del cervello e del cuore e le anomalie scheletriche quale fusione iniziale delle ossa del cranio o della curvatura della spina dorsale, sono vedute in alcuni pazienti. “È troppo presto di sapere comune o raro la sindrome potrebbe essere,„ ci dice Dietz, “ma sappia che l'ambulatorio per fissare l'aneurisma funziona se i pazienti sono identificati a tempo.„

Tristemente, un paziente che è venuto alla clinica con gli occhi ampiamente spaziati e l'aneurisma aortico è morto appena una settimana dopo la valutazione. Ai tempi della sua morte, il suo aneurisma aveva misurato appena 4 centimetri (circa 1,5 pollici) di diametro e gli aneurismi in questa parte dell'aorta non sono riparati solitamente finché non misurino più di 5 centimetri (circa 2 pollici).

“Era incredibilmente sfavorevole, ma finché questo paziente non morisse non abbiamo saputo che la rottura è accaduto più presto così tanto di in qualunque altra circostanza,„ diciamo Bart Loeys, M.D., un istruttore nella pediatria e medicina genetica nell'Istituto di McKusick-Nathans. “Possiamo ora ottenere i pazienti a chirurgia a tempo impedire la rottura aortica e salvare le loro vite.„

I ricercatori suggeriscono che medici, specialmente quelli alle cliniche craniofacial, studino la possibilità di invitare gli studi della rappresentazione per cercare l'aneurisma aortico e l'organizzazione anormale del vaso sanguigno in pazienti con i tratti fisici della sindrome, specialmente occhi ampiamente spaziati, palato di spacco o (spacchi) fusione iniziale bifida delle ossa del cranio, una circostanza o dell'uvola chiamata craniosynostosis. “È sorprendente che una sindrome con il questo molte funzionalità esterne ha sfuggito all'avviso finora,„ dice Dietz, “ma ora che sappiamo esiste, è critico che medici lo cercano.„

Per esempio, i genitori di una ragazza di 18 mesi la avevano portata alla clinica a causa di un soffio cardiaco causato tramite una connessione fra il vaso sanguigno principale dei suoi polmoni e l'aorta.

“Quando ho camminato dall'foto la madre della ragazza inviata per le 2003 feste, direzione me che gli occhi della ragazza erano appena leggermente ampio messi,„ dice Dietz. “Avevamo capito appena la nuova sindrome, in modo da ho chiesto al medico locale della ragazza di guardare nella sua bocca e di dirmi se avesse un'uvola di spaccatura. La risposta era sì. Abbiamo trovato che l'aorta della ragazza già stava avvicinando a 4 centimetri, in modo da noi rapidamente abbiamo programmato la chirurgia ed oggi sta facendo bene.„

I ricercatori egualmente hanno trovato le mutazioni genetiche dietro la sindrome, per cui un test diagnostico è disponibile al Laboratorio di Sistema Diagnostico del DNA di Johns Hopkins. La sindrome funziona in famiglie, ma sindrome-causando le mutazioni egualmente sono stati trovati in pazienti di cui i genitori non erano commoventi.

Tutti I casi hanno avuti mutazioni nel gene per il fattore-beta (TGF-beta) ricevitore di trasformazione 1 della crescita o in quello per il TGF-beta ricevitore 2, due metà del ricevitore che lega TGF-beta. TGF-beta è una famiglia delle molecole di segnalazione che gestisce la crescita, il movimento, l'attività e la morte delle cellule alterando l'espressione di molti geni.

I ricercatori da Hopkins, dall'Ospedale Universitario di Gand nel Belgio ed altrove ancora stanno provando a spiegare perché i tratti craniofacial della sindrome possono variare da abbastanza severo a a mala pena notevole, anche se i vasi sanguigni tortuosi dei pazienti e le aorte gonfiate sono marchi di garanzia di malattia.

Quelli diagnosticati con la nuova sindrome sono arrivato sul gradino della porta di Dietz e di Loeys per varie ragioni. Un giovane paziente era primo veduto perché la sua aorta è stata avvolta il suo esofago, rendendolo difficile mangiare. Un paziente adulto stava cercando la valutazione medica perché suo padre era morto improvvisamente all'età 29. Alcuni altri erano stati diagnosticati in modo errato con il centro ben noto di Dietz riferito a e di Sindrome di Marfan. Mentre c'è una certa sovrapposizione, i tratti fisici esterni della Sindrome di Marfan sono distinti facilmente da quelli di nuova sindrome.

“Un caso è una curiosità, due casi sono intriganti,„ dice Loeys. “Ma quando vedete 16 casi in 10 famiglie indipendenti, indica che è reale, specialmente quando c'è una storia della famiglia che può essere rintracciata.„

Le Mutazioni nei geni responsabili della sindrome precedentemente non erano state collegate alle diverse caratteristiche della sindrome nella gente. I dozzine circa mutazioni identificate finora diminuiscono la capacità del ricevitore di legare TGF-beta e trasmettere il suo segnale, ma quella è indirettamente soltanto la causa della sindrome, Dietz suggerisce.

“Abbiamo trovato che troppa TGF-beta segnalazione, non troppo poco, è dietro i problemi della valvola cardiaca e del polmone in mouse con il difetto genetico dietro la Sindrome di Marfan e sospettiamo lo stessi nella nuova sindrome,„ dice Dietz. “I Nostri studi finora supportano l'idea che le celle di questi pazienti compensano i problemi in TGF-beta ricevitori 1 e 2, ma in tal modo oltrepassano che cosa è normale. Più lavoro deve essere fatto per affrontare questa emissione, che potrebbe offrire un obiettivo per sviluppare l'intervento medico per questi pazienti.„

I ricercatori di Johns Hopkins sono stati costituiti un fondo per dal Howard Hughes Medical Institute, il Cuore Nazionale, Polmone ed Istituto di Sangue, l'Istituto Nazionale dell'Artrite ed Osteomuscolare e Malattie della Pelle e le Fondamenta Nazionali di Marfan.

Gli Autori sul documento sono Loeys, Dietz, Junji Chen, Enid Nettuno, Giudice di Daniel, Megan Podowski, Tammy Holm, Jennifer Meyers, Carmen Leitch, Nicholas Katsanis, NEDA Sharifi, Lauren Xu, Loretha Myers, Philip Spevak e Duca Cameron di Johns Hopkins; Julie De Backer, Gennaio Hellemans, Paul Coucke ed Anne De Paepe dell'Ospedale Universitario di Gand, Belgio; Yan Chen e Daniel Rifkin della Scuola di Medicina di New York University; Elaine Davis della McGill University, Montreal, Canada; Webb di Catherine, Scuola di Medicina di Northwestern University; e Wolframio Kress, Università di Wurzburg, Germania.

http://www.jhu.edu/ e http://www.nature.com/ng