Traços Físicos, ajuda genética do teste com diagnóstico adiantado da síndrome do aneurisma

Uma equipa de investigação conduzida por doutores de Johns Hopkins definiu os traços físicos e a base genética de uma síndrome nova do aneurisma aórtico que fosse extremamente agressiva e pudesse causar a morte na primeira infância. O diagnóstico Adiantado da síndrome e do reparo cirúrgico rápido da aorta inchada pode salvar vidas, os pesquisadores relatam na secção em linha do avanço do 30 de janeiro da Genética da Natureza.

Baseado em uma revisão dos informes médicos e a experiência com pacientes novos, a equipe de Johns Hopkins descobriu que os povos com olhos do largo-grupo, uma fenda palatina ou uma úvula da separação (o tecido que pendurasse para baixo na parte de trás da garganta), e um regime torturous dos vasos sanguíneos do corpo igualmente têm o inchamento agressivo da aorta, o vaso sanguíneo o mais grande do corpo. Nestes pacientes, a aorta quebra em um tamanho muito menor do que faz nos povos com síndrome de Marfan ou outras causas do aneurisma, fazendo identificando estes pacientes crítico, os pesquisadores relatam.

“A severidade dos traços físicos pode variar, mas porque a aorta rompe tanto mais logo de uma esperaria, necessidade dos pacientes de ser identificado quanto antes e muito mais logo e tratado do que é a prática médica padrão para outras causas de aneurismas aórticos,” diz Harry Dietz, M.D., director do William S. Smilow Centro para a Pesquisa da Síndrome de Marfan em Johns Hopkins, professor no Instituto de McKusick-Nathans da Medicina Genética, e em um investigador do Howard Hughes Medical Institute.

Os traços dedefinição podem ter uma vasta gama de severidade, e algumas outras anomalias, incluindo defeitos congenitais do coração e do cérebro e anomalias esqueletais tais como a fusão adiantada dos ossos do crânio ou da curvatura da espinha, são consideradas em alguns pacientes. “É demasiado logo saber comum ou raro a síndrome pôde ser,” diz-nos Dietz, “mas saiba que a cirurgia para fixar o aneurisma trabalha se os pacientes são identificados a tempo.”

Triste, um paciente que veio à clínica com os olhos extensamente espaçados e aneurisma aórtico morreu apenas uma semana após a avaliação. Na altura de sua morte, seu aneurisma tinha medido apenas 4 centímetros (aproximadamente 1,5 polegadas) no diâmetro, e os aneurismas nesta peça da aorta não são reparados geralmente até que meçam mais de 5 centímetros (aproximadamente 2 polegadas).

“Era incredibly infeliz, mas até que este paciente morreu nós não soubemos que a ruptura aconteceu tanto mais cedo do que em toda a outra circunstância,” dizemos o Baronete Loeys, M.D., um instrutor na pediatria e medicina genética no Instituto de McKusick-Nathans. “Nós podemos agora conseguir pacientes à cirurgia a tempo impedir a ruptura aórtica e salvar suas vidas.”

Os pesquisadores sugerem que os doutores, particularmente aqueles em clínicas craniofacial, considerem pedir estudos da imagem lactente para procurar o aneurisma aórtico e a organização anormal do vaso sanguíneo nos pacientes com os traços físicos da síndrome, os olhos particularmente extensamente espaçados, a fenda palatina ou a fusão (rachada) bífida do úvula ou a adiantada dos ossos do crânio, uma circunstância chamada craniosynostosis. “É surpreendente que uma síndrome com este muitas características externas escapou a observação até aqui,” diz Dietz, “mas agora que nós sabemos existe, ele é crítico que os doutores o procuram.”

Por exemplo, os pais de uma menina 18 mês-velha tinham-na trazido à clínica devido a um murmúrio de coração causado por uma conexão entre o vaso sanguíneo principal dos seus pulmões e a aorta.

“Quando Eu andei pelo foto a matriz da menina enviada para os 2003 feriados, golpeou-me que os olhos da menina eram apenas ligeira largo-grupo,” diz Dietz. “Nós tínhamos figurado apenas para fora a síndrome nova, assim que Eu pedi que o doutor local da menina olhasse em sua boca e dissesse-me se teve uma úvula da separação. A resposta era yes. Nós encontramos que a aorta da menina já aproximava 4 centímetros, assim que nós programamos rapidamente a cirurgia, e hoje está fazendo bem.”

Os pesquisadores igualmente encontraram as mutações genéticas atrás da síndrome, para que um teste de diagnóstico está disponível no Laboratório do Diagnóstico do ADN de Johns Hopkins. A síndrome é executado nas famílias, mas síndrome-causando mutações foram encontrados igualmente nos pacientes cujos os pais não eram afetados.

Todos Os casos tiveram mutações no gene para o factor-beta (TGF-beta) receptor de transformação 1 do crescimento ou naquele para o TGF-beta receptor 2, duas metades do receptor que liga TGF-beta. TGF-beta é uma família de moléculas da sinalização que controle o crescimento, o movimento, a actividade e a morte da pilha alterando a expressão de muitos genes.

Os pesquisadores de Hopkins, de Hospital da Universidade de Ghent em Bélgica e em outra parte ainda estão tentando explicar porque os traços craniofacial da síndrome podem variar de bastante severo a mal visível, mesmo que os vasos sanguíneos tortuosos dos pacientes e as aortas inchadas sejam indicações da doença.

Aqueles diagnosticados com a síndrome nova chegaram na entrada de Loeys e de Dietz por vários motivos. Um paciente novo era primeiro visto porque sua aorta foi envolvida em torno de seu esófago, fazendo o difícil comer. Um paciente adulto tem procurado a avaliação médica porque seu pai tinha morrido de repente na idade 29. Alguns outro tinham sido diagnosticados incorrectamente com síndrome de Marfan e referidos o centro conhecido de Dietz. Quando houver alguma sobreposição, os traços físicos externos da síndrome de Marfan estão distinguidos facilmente daqueles da síndrome nova.

“Um caso é uma curiosidade, dois casos são intrigantes,” diz Loeys. “Mas quando você vê 16 casos em 10 famílias não relacionadas, mostra que é real, particularmente quando há uns antecedentes familiares que possam ser seguidos.”

As Mutações nos genes responsáveis da síndrome não tinham sido ligadas previamente às características individuais da síndrome nos povos. As dúzias ou assim as mutações identificadas até agora reduzem a capacidade do receptor para ligar TGF-beta e transmitir seu sinal, mas aquela é somente indirectamente a causa da síndrome, Dietz sugere.

“Nós encontramos que demasiada TGF-beta sinalização, não demasiado pouco, é atrás dos problemas da válvula do pulmão e de coração nos ratos com o defeito genético atrás da síndrome de Marfan, e nós suspeitamos o mesmos na síndrome nova,” diz Dietz. “Nossos estudos apoiam até agora a ideia que as pilhas destes pacientes compensam os problemas no TGF-beta receptor 1 e 2, mas ultrapassam em fazê-lo o que é normal. Mais trabalho precisa de ser feito para endereçar esta edição, que pôde oferecer um alvo para desenvolver a intervenção médica para estes pacientes.”

Os pesquisadores de Johns Hopkins foram financiados pelo Howard Hughes Medical Institute, o Coração Nacional, Pulmão e Instituto do Sangue, Instituto Nacional de Doenças da Artrite e as Osteomusculares e de Pele e da Fundação Nacional de Marfan.

Os Autores no papel são Loeys, Dietz, Junji Chen, Enid Netuno, Juiz de Daniel, Megan Podowski, Pequena Ilha de Tammy, Jennifer Meyers, Carmen Leitch, Nicholas Katsanis, Neda Sharifi, Lauren Xu, Loretha Myers, Philip Spevak e Duque Cameron de Johns Hopkins; Julie De Suporte, Janeiro Hellemans, Paul Coucke e Anne De Paepe do Hospital da Universidade de Ghent, Bélgica; Yan Chen e Daniel Rifkin da Faculdade de Medicina da Universidade de New York; Elaine Davis da Universidade de McGill, Montreal, Canadá; Catherine Webb, Faculdade de Medicina da Universidade Northwestern; e Volfrâmio Kress, Universidade de Wuerzburg, Alemanha.

http://www.jhu.edu/ e http://www.nature.com/ng