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Perché gli ormone estrogeni forniscono i risultati non intenzionali in donne

La nuova ricerca sta facendo luce su perché gli ormone estrogeni forniscono i risultati non intenzionali in donne, danti la speranza all'idea che le nuove droghe potrebbero raggiungere i loro obiettivi e lavorare più efficacemente. Infine potrebbe significare che le donne postmenopausali avrebbero saputo che la terapia della ormone-sostituzione avrebbe avuta soltanto suo risultato progettato.

“È molto difficile ora affinchè le donne operi una scelta circa catturare l'estrogeno o altri composti del tipo di estrogeno e, penso, è ugualmente difficile affinchè i medici provi a dire le donne che cosa dovrebbero fare,„ ha detto Ann M. Nardulli, un professore nel dipartimento della fisiologia molecolare ed integrante all'università dell'Illinois aUrbana-Champagne.

Nardulli era il ricercatore principale di uno studio pubblicato nell'edizione del 7 gennaio del giornale della biochimica. Nello studio, Nardulli, lo studente di laurea Jennifer R. Schultz ed il ricercatore postuniversitario Larry N. Petz hanno aggiunto il combustibile all'argomento che il modello di lunga data per come un ricevitore dell'estrogeno lega a DNA e, a sua volta, regolamenta la trascrizione del gene è bisogno di rinnovamento del macchinario.

Il gruppo di Nardulli ha trovato quattro regioni discrete del gene umano del ricevitore del progesterone quella confer risposta dell'ormone. Nello studio, le attività dell'estradiolo, il tamoxifene, il raloxifene e il genestein e il daidzein dei phytoestrogens della soia sono stati esaminati e confrontato stati nelle linee cellulari uterine, mammarie e dell'osso. I ricercatori hanno trovato le vaste differenze basate sulle quattro regioni.

“Il modello è stato sempre che il ricevitore dell'estrogeno lega a DNA per attivare la trascrizione, ma ora mostriamo che quello non è sempre il caso,„ Nardulli abbiamo detto. “Legare non si presenta altrettanto bene nei generi differenti di tessuto e richiede una più vasta visione su come la trascrizione cambia le funzioni in celle.„

Il valore della terapia della ormone-sostituzione è rientrato nell'esame accurato a causa dei collegamenti ai vari cancri. Egualmente è scoperto che le donne che catturano il tamoxifene per proteggere da una ricaduta di cancro al seno erano più suscettibili dell'ottenere il cancro uterino. L'altra ricerca, condotta all'Illinois dallo scienziato William Helferich dell'alimento, ha indicato che il genestein di phytoestrogen della soia nelle dosi simili a quella trovata nei supplementi può realizzare una inversione la capacità del tamoxifene di fermare la ricostruzione del cancro. Molti supplementi della soia della presa delle donne per gestire le vampate di calore.

La proteina legare o, ricevitore dell'estrogeno di un secondo nel 1996 di scoperta, ha cominciato a riscrivere la saggezza popolare. Invece di appena un ricevitore, ora conosciuto come l'ER-alfa, i ricercatori hanno cominciato a studiare quello secondo, ER-beta. l'ER-alfa è predominante nell'utero, nel fegato, nella ghiandola mammaria, nell'osso e negli apparati cardiovascolari; ER-beta più è espresso nella prostata, nell'ovaia e nell'apparato urinario.

I ricercatori egualmente hanno trovato che molti geni estrogeno-rispondenti non hanno elementi di risposta dell'estrogeno -- lungamente ha considerato la pietra angolare dell'associazione e della trascrizione del ricevitore dell'estrogeno. Invece, come nel gene umano del ricevitore del progesterone, hanno sedi del legame multiple per le proteine dell'attivatore quali le quattro regioni identificate nel laboratorio di Nardulli.

Le quattro regioni nel gene del ricevitore del progesterone sono conosciute come siti AP-1 e Sp1. I siti Sp1, Nardulli ha detto, sono “attivatori abbastanza potenti che ottengono la trascrizione che va„ una volta esposti alla maggior parte degli ormoni provati. I siti AP-1 da soli erano deboli -- rispondente piuttosto ad estrogeno ma non agli altri ormoni. La mutazione del sito AP-1 nel contesto di più grande regione del gene diminuisce drammaticamente la trascrizione. I risultati del suo laboratorio egualmente hanno supportato la prova precedente che l'ER-alfa è molto più potente di ER-beta.

“Accendere l'espressione dei geni in una cella non è come accendere un interruttore della luce, perché avete molti geni rispondenti dell'estrogeno differente in una cella,„ Nardulli ha detto. “Così, volete accendere tutti i geni nelle stesse dimensioni, o volete differenziale regolamentarli? Che ricercatori realmente vorrebbero fare è di sviluppare una droga dell'ormone -- un legante -- quello mira esattamente ai tessuti che volete pregiudicare senza pregiudicare alcuni altri.„

Tale lavoro già sta cominciando a definirsi in altri laboratori all'Illinois.

Un gruppo piombo da John A. Katzenellenbogen, un professore di chimica e la sua moglie, Benita S. Katzenellenbogen, un professore della fisiologia molecolare ed integrante e della cella e della biologia strutturale nell'istituto universitario di medicina aUrbana-Champagne, recentemente ha prodotto una serie di composti estrogeni sintetizzati e non steroidali che cercano molto selettivamente e legano con ER-beta.

In un documento che compare online prima della pubblicazione regolare nel giornale di chimica medicinale, pubblicato dalla società di prodotto chimico americano, il rapporto di Katzenellenbogens che i loro composti lavorano quasi identicamente aER-beta all'estradiolo, ma essi non ha quasi effetto sull'altro ricevitore dell'estrogeno, ER-alfa.

“Questi composti potrebbero risultare utile come sonde farmacologiche selettive studiare gli atti biologici degli estrogeni mediati con ER-beta e potrebbero piombo allo sviluppo dei prodotti farmaceutici utili,„ essi hanno scritto nel documento del giornale.