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Porque as hormonas estrogenic produzem resultados sem intenção nas mulheres

A pesquisa nova está derramando a luz em porque as hormonas estrogenic produzem resultados sem intenção nas mulheres, dando a esperança à ideia que as drogas novas puderam alcançar seus alvos e trabalhar mais eficazmente. Finalmente poder-se-ia significar que as mulheres pós-menopáusicos saberiam que a terapêutica hormonal de substituição teria somente seu resultado pretendido.

“É muito difícil agora para mulheres fazer uma escolha sobre a tomada da hormona estrogénica ou outro hormona-como compostos, e, eu penso, é ingualmente difícil para médicos tentar dizer as mulheres o que devem fazer,” disse Ann M. Nardulli, um professor no departamento da fisiologia molecular e integrative nas Universidades de Illinois no Urbana-Campo.

Nardulli era o investigador principal de um estudo publicado na introdução do 7 de janeiro do jornal da química biológica. No estudo, Nardulli, o estudante doutoral Jennifer R. Schultz e o pesquisador Larry N. Petz do pós-graduado adicionaram o combustível ao argumento que o modelo duradouro para como um receptor da hormona estrogénica liga ao ADN e, por sua vez, regula a transcrição do gene é necessidade de retooling.

A equipe de Nardulli encontrou quatro regiões discretas do gene humano do receptor da progesterona essa confer compreensibilidade da hormona. No estudo, as actividades do estradiol, o tamoxifen, o raloxifene e o genestein e o daidzein dos phytoestrogens da soja foram examinados e comparados em linha celular uterinas, mamários e do osso. Os pesquisadores encontraram diferenças vastas baseadas nas quatro regiões.

“O modelo foi sempre que o receptor da hormona estrogénica liga ao ADN para activar a transcrição, mas agora nós mostramos que aquele não é sempre o caso,” Nardulli dissemos. “Ligar não ocorre igualmente bem em tipos diferentes do tecido, e exige uma visão mais larga em como a transcrição muda as funções nas pilhas.”

O valor da terapêutica hormonal de substituição veio sob o exame minucioso devido às relações aos vários cancros. Igualmente descobre-se que as mulheres que tomam o tamoxifen para proteger contra ter uma recaída do cancro da mama eram mais suscetíveis a ficar o cancro uterina. A outra pesquisa, conduzida em Illinois pelo cientista William Helferich do alimento, mostrou que o genestein do phytoestrogen da soja nas doses similares àquela encontrada nos suplementos pode negar a capacidade do tamoxifen para parar a reconstrução do cancro. Muitos suplementos à soja da tomada das mulheres para controlar flashes quentes.

A proteína da descoberta em 1996 de um segundo receptor da hormona estrogénica, ou da ligação, começou a reescrever a sabedoria popular. Em vez de apenas um receptor, conhecido agora como o ER-alfa, os pesquisadores começaram a estudar segundo, ER-beta. o ER-alfa é predominante no útero, no fígado, na glândula mamário, no osso e nos sistemas cardiovasculares; ER-beta é expressado mais na próstata, no ovário e no aparelho urinário.

Os pesquisadores igualmente encontraram que muitos genes hormona-responsivos não têm elementos da resposta da hormona estrogénica -- considerou por muito tempo a pedra angular do emperramento e da transcrição do receptor da hormona estrogénica. Em lugar de, como no gene humano do receptor da progesterona, têm locais obrigatórios múltiplos para proteínas do activador tais como as quatro regiões identificadas no laboratório de Nardulli.

As quatro regiões no gene do receptor da progesterona são sabidas como os locais AP-1 e Sp1. Os locais Sp1, Nardulli disse, é “os activadores consideravelmente poderosos que obtêm a transcrição que vai” quando expor à maioria das hormonas testadas. Os locais AP-1 eram sós fracos -- responsivo um tanto à hormona estrogénica mas não às outras hormonas. Transformar um local AP-1 no contexto de uma região maior do gene reduz dramàtica a transcrição. Os resultados do seu laboratório igualmente apoiaram a evidência precedente que o ER-alfa é muito mais poderoso do que ER-beta.

“Girar sobre a expressão dos genes em uma pilha não é como o giro sobre de um interruptor da luz, porque você tem muitos genes responsivos da hormona estrogénica diferente em de uma célula,” Nardulli disse. “Assim, você quer girar sobre todos os genes para a mesma extensão, ou você quer regulá-los diferencial? Que pesquisadores realmente gostariam de fazer é desenvolver uma droga da hormona -- uma ligante -- isso visa exactamente os tecidos que você quer afectar sem afetar nenhuma outro.”

Tal trabalho já está começando a tomar a forma em outros laboratórios em Illinois.

Uma equipe conduzida por John A. Katzenellenbogen, um professor da química, e sua esposa, Benita S. Katzenellenbogen, um professor da fisiologia molecular e integrative e da pilha e da biologia estrutural na faculdade da medicina no Urbana-Campo, tem produzido recentemente uma série de compostos estrogenic sintetizados, não-steroidal que procuram e ligam com ER-beta muito selectivamente.

Em um papel que aparece em linha antes da publicação regular no jornal da química medicinal, publicado pela sociedade de produto químico americano, o relatório de Katzenellenbogens que seus compostos trabalham em ER-beta quase idêntica ao estradiol, mas não tem quase nenhum efeito no outro receptor da hormona estrogénica, ER-alfa.

“Estes compostos puderam provar útil como pontas de prova farmacológicas selectivas estudar as acções biológicas das hormonas estrogénicas negociadas com ER-beta, e puderam conduzir à revelação de fármacos úteis,” eles escreveram no papel do jornal.