Secernuto segnalando la proteina ha chiamato il segreto di Wnt10b alle nuove droghe per impedire o il trattamento dell'osteoporosi

Saltare gli edifici alti in un singolo limite può essere inammissibile, ma “il supermice„ geneticamente costruito nel laboratorio di Ormond MacDougald alla facoltà di medicina dell'università del Michigan è definitivamente più forte della media. Con la massa dell'osso fino a quattro maggiori mouse comuni di volte, questi animali della ricerca hanno potuto tenere il segreto alle nuove droghe per impedire o il trattamento l'osteoporosi e delle altre malattie umane.

Il segreto sembra essere un Wnt10b chiamato proteina di segnalazione secernuto. Noto per inibire lo sviluppo del tessuto adiposo in mouse, Wnt10b egualmente stimola la crescita delle celle di osso, secondo un nuovo studio che sarà pubblicato il 21 febbraio nella prima edizione online degli atti dell'Accademia nazionale delle scienze.

“Gli alti livelli dell'espressione di Wnt10b in midollo osseo direttamente hanno aumentato la massa dell'osso e densità in nostri mouse sperimentali,„ dice Ormond A. MacDougald, il Ph.D., professore associato della fisiologia molecolare ed integrante nella facoltà di medicina di U-M. “Questa è la prima identificazione di una proteina specifica di segnalazione nella famiglia di Wnt che regolamenta la formazione dell'osso.„

Wnt10b è uno di una famiglia di 19 proteine riferite. Wnts (“wints„ pronunciati) regolamenta i cambiamenti complessi che hanno luogo mentre un embrione si sviluppa. Un punto in questo trattamento determina il destino delle celle primitive chiamate cellule staminali mesenchymal.

“In midollo osseo, le cellule staminali mesenchymal hanno il potenziale di diventare o celle grasse chiamate adipocytes o osso-formando le celle chiamate osteoblasts,„ MacDougald dice. “In animali adulti, compreso gli esseri umani, c'è una relazione reciproca fra l'osso ed il grasso del midollo. La nostra ricerca indica che il segnale di Wnt10b blocca la via delle cellule grasse e stimola la via del osteoblast, che significa meno grasso e più osso.„

Per studiare l'effetto di espressione genica di Wnt10b sullo sviluppo del tessuto, il gruppo di ricerca di MacDougald ha creato una sequenza artificiale di DNA chiamata un transgene che collega Wnt10b al promotore FABP4, che è espresso in tessuto adiposo ed in midollo osseo. Gli scienziati di U-M hanno iniettato il DNA del transgene nelle uova fertilizzate del mouse e poi sono cresciuto mouse che hanno ereditato il nuovo gene per creare gli animali transgenici utilizzati nella loro ricerca.

Kurt D. Hankenson, D.V.M., Ph.D., un assistente universitario di U-M di ambulatorio e della medicina ortopedici dell'animale da laboratorio e Christina N. Bennett, un dottorando di U-M e primo autore del documento di PNAS, ha usato una tecnologia chiamata tomografia micro-automatizzata per scandire le ossa del femore (cosciotto) dai mouse che hanno ereditato la combinazione del gene di FABP4-Wnt10b e li confrontano alle scansioni dai mouse normali.

Il Bennett e Hankenson hanno scoperto che i femori dai mouse transgenici hanno avuti quasi quattro volte più osso ed erano meccanicamente più forti dei femori dai mouse di controllo. (Nota agli editori: Un'immagine che mostra il confronto di scansione del femore è disponibile.)

“Era un momento molto emozionante la prima volta abbiamo veduto le scansioni mostrare la massa aumentata dell'osso in mouse transgenici,„ Bennett dice. “Visivamente, non vediamo alcuni effetti collaterali anormali in osso dai mouse transgenici. Il sui sviluppo e morfologia sembrano essere completamente normali.„

La perdita di osso si sviluppa spesso con invecchiamento, ma i mouse transgenici di Wnt10b hanno mantenuto gli loro alti livelli della massa dell'osso fino alla vecchiaia matura di 23 mesi, quando lo studio è stato concluso.

La carenza dell'estrogeno in femmine è un'altra causa comune di perdita dell'osso. Quando gli scienziati di U-M hanno eliminato le ovaie dai mouse normali nello studio, hanno sviluppato la densità minerale ossea ed il volume diminuiti dell'osso. Ma le femmine di Wnt10b non hanno mostrato perdita dell'osso dopo che le loro ovaie sono state eliminate. “Poiché i mouse transgenici hanno l'osso più trabecular, o osso all'interno dell'intercapedine di midollo, cominciare con, sono doppiamente protetti dalla perdita usuale di densità ossea dovuto la carenza dell'estrogeno,„ MacDougald aggiunge.

Per confermare che Wnt10b era il tasto a formazione aumentata dell'osso, il Bennett e Hankenson hanno scandito le ossa da uno sforzo dei mouse del laboratorio che non hanno avuti un gene per Wnt10b. Mancando della capacità di produrre la proteina di Wnt10b in celle del midollo osseo, questi mouse hanno fatti 30 per cento disossare più in basso il volume e la densità minerale ossea che i mouse normali.

Facendo uso dell'analisi di PCR delle celle di Wnt10b-expressing in midollo osseo, MacDougald ha trovato gli alti livelli del collageno e della fosfatasi alcalina e l'espressione dei fattori di trascrizione che girano sopra i geni hanno compreso nella formazione dell'osso.

Il Bennett ha scoperto un'altra bugna importante quando ha trovato che l'espressione di Wnt10b ha interrotto l'attività di un gene chiamato PPAR-gamma, che è richiesta per lo sviluppo dei adipocytes o delle celle grasse. “La suggerisce che il ruolo di Wnt10b possa essere di bloccare la PPAR-gamma, sviluppo mobile dalla via del adipocyte alla via del osteoblast,„ dice.

Nella ricerca futura, MacDougald spera di disfare il meccanismo molecolare per effetto osso costruzione di Wnt10b. “È non solo una domanda scientifica importante, è importante alla comprensione e trattamento di potenziale di osteoporosi e di altre malattie umane,„ dice. “Ora, c'è una necessità per le droghe sul servizio di stimolare la nuova formazione dell'osso. Potere attivare la segnalazione di Wnt in midollo osseo e i osteoblasts ha potuto contribuire ad impedire la perdita di osso connessa con invecchiamento o menopausa.„

La ricerca è stata costituita un fondo per dagli istituti della sanità nazionali, la ricerca ed il centro di formazione del diabete di U-M, il centro di memoria di U-M per i disordini osteomuscolari e la memoria transgenica del mutante di scossa di Nathan e del roditore. Le amicizie al Bennett di Christina provenivano dalla borsa di formazione di assistenza tecnica e di rigenerazione del tessuto e dall'amicizia fisiologica americana del portatore della società. Kenneth Longo è stato supportato ad un'da un'amicizia postdottorale basata a mentore dall'associazione americana del diabete.

I mouse sperimentali utilizzati nello studio sono stati prodotti nella funzione di memoria del modello del Transgenic Animal del U-M. L'università del Michigan file per la protezione di brevetto sul mouse transgenico di Wnt10b.

I collaboratori supplementari sullo studio includono Kenneth A. Longo, il Ph.D., un ex ricercatore nel laboratorio di MacDougald che ora è un collega postdottorale nel banco di U-M dell'odontoiatria; Wendy S. Wright, socio di ricerca; Larry J. Suva, Ph.D., centro per ricerca ortopedica, università di Arkansas per le scienze mediche; e Timothy F. Lane, Ph.D., centro completo del Cancro di Jonsson, università di California, Los Angeles, che ha sviluppato il mouse di espulsione di Wnt10b.

MacDougald ed il suo gruppo di ricerca hanno pubblicato un documento nell'edizione dell'agosto 2004 del giornale della biochimica, che ha indicato che la sovraespressione di Wnt10b nei adipocytes ha prodotto i mouse con 50 per cento meno grasso corporeo e meno celle grasse.