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Le problème épigénétique Commun double le risque de cancer

Dans les expériences avec des souris, une équipe des scientifiques des Etats-Unis, la Suède et le Japon a découvert qu'avoir une double dose d'une protéine est suffisant pour changer le reste normal des cellules dans la garniture du côlon, doublant de ce fait le risque qu'une mutation génétique de cancérigène déclenchera une tumeur là. Approximativement 10 pour cent de gens ont cette double dose de protéine aussi bien.

Dans la version en ligne du 24 février de la Science, les chercheurs enregistrent que les souris conçues pour avoir une double dose du facteur de croissance insulinoïde 2 (IGF2) développent des cellules plus soi-disant de précurseur dans la garniture du côlon que les souris normales. Quand ces souris ont également transporté une mutation génétique côlon-cancer-entraînante, elles ont développé deux fois autant de tumeurs comme ceux avec les niveaux IGF2 normaux, les chercheurs enregistrent.

« Cliniquement et scientifiquement, cette découverte devrait augmenter l'attention dans la recherche sur le cancer de cancer du côlon à des événements plus précoces, situations actuelles bien avant que les tumeurs apparaissent, » dit l'amorce de l'étude, l'Andrew Feinberg, le M.D., le M/H., le professeur de médecine et le directeur du Centre pour Epigenetics dans la Maladie Humaine Commune chez Johns Hopkins.

« Chez les souris avec une double dose d'IGF2, tout est assez normal excepté les cellules supplémentaires de précurseur, » dit Christine Iacobuzio-Donahue, M.D., professeur adjoint de pathologie et oncologie. « Mais quand la mutation génétique est présente, aussi, nous avons trouvé un coût dégagé pour ce qui semble autrement être un effet bénin d'IGF2 supplémentaire. »

L'analyse de l'équipe des prélèvements de tissu de côlon de douzaine environ des patients de Johns Hopkins présentant le cancer du côlon suspecté suggère que l'effet d'IGF2 dans les gens puisse être assimilé, les chercheurs enregistrent. Une plus grande étude des échantillons provenant des patients avec et sans le cancer du côlon suspecté est en cours, des notes de Feinberg.

Chez les souris -- aussi bien que dans environ 30 pour cent de patients de cancer du côlon et 10 pour cent de la population globale -- l'IGF2 supplémentaire refoule pas d'un problème génétique, ou mutation, mais un problème « épigénétique » qui allume incorrect la copie du gène IGF2 qui devrait rester hors circuit.

À La Différence de la plupart des gènes, la copie d'IGF2 qui devrait être silencieux dépend seulement de quel parent elle est venue, une impression génomique appelée de situation. Pour IGF2, la copie héritée de la mère est toujours censée être arrêtée.

Chez les souris et dans certains, cependant, les cellules manquent des « notes » épigénétiques qui se reposent sur l'ADN et maintiennent la copie maternellement héritée arrêtée. En conséquence, on dit que les cellules effectuent une double dose de la protéine IGF2 et ont la « perte d'impression » d'IGF2.

Bien Que Feinberg et d'autres aient déjà noté une association entre la perte d'impression d'IGF2 et le cancer du côlon dans les gens, les expériences actuelles ont été conçues pour découvrir si la perte d'impression est concernée dans le développement du cancer ou juste dans son étape progressive.

« La Plupart Des chercheurs, y compris moi, s'attendent à ce que les différences épigénétiques influencent l'étape progressive -- si une tumeur se développerait lentement ou rapidement, ou si elle écarterait, » dit Feinberg. « Mais, dans ce cas, nos résultats prouvent que la perte d'impression d'IGF2 contribue au développement du cancer du côlon chez les souris. Elle n'entraîne pas des tumeurs directement, mais elle produit un environnement qui est mûr pour que le cancer commence. »

Puisque des cellules de précurseur dans la garniture du côlon avaient été recensées pendant qu'un point de départ susceptible pour les tumeurs, le Feinberg et son équipe jetait une mutation génétique de cancérigène dans le mélange. Les souris IGF2 ont été croisées avec des souris transportant une mutation en gène VBTT appelé, qui avait été attaché au cancer du côlon par des chercheurs étudiant des familles avec des accroissements excessifs, ou polypes, dans le côlon.

Les Souris avec IGF2 supplémentaire et la mutation de VBTT ont développé deux fois le nombre de tumeurs comme souris avec la mutation mais dont les niveaux IGF2 étaient normaux. Les tumeurs se sont développées aux mêmes tarifs dans les deux ensembles de souris, suggérant que plus de tumeurs obtiennent commencées chez les souris avec IGF2 supplémentaire, notes Feinberg.

« Chez les souris, perte d'impression d'IGF2 double rugueux le risque que la mutation génétique entraînera une tumeur, » dit le boursier post-doctoral Atsushi Kaneda, le Ph.D. le « Double le risque ne peut pas sembler comme beaucoup, mais cette perte d'impression est commune. »

Les souris des chercheurs reflètent deux situations dans les gens parce que la double dose d'IGF2 a été accomplie de deux voies. Un ensemble de souris, obtenu à partir de Shirley Tilghman chez Princeton, ont une double dose d'IGF2 parce qu'elles manquent un autre gène, H19, dont la séquence superpose la région qui coupent habituellement une copie d'IGF2. En conséquence, ces souris manquent de H19 et ont double IGF2.

Pour isoler l'effet de l'IGF2 supplémentaire, Rolf Ohlsson à l'Université d'Upsal, Suède, a développé un ensemble de souris manquant seulement la région de contrôle pour IGF2 ; leur gène H19 était intact. Ces souris imitent vraisemblablement les 30 pour cent de patients de cancer du côlon et 10 pour cent ou ainsi de la population humaine qui ont la perte d'impression d'IGF2.

Seulement les souris de Princeton ont été croisées avec les souris de VBTT. Le Princeton et les souris Suédoises ont les cellules supplémentaires de précurseur dans la garniture du côlon, suggérant que l'effet sur le développement du cancer soit assimilé.

Co-auteur Dan Longo, M.D., de l'Institut National sur les notes Vieillissantes que les souris avec les deux doubles IGF2 et la mutation de VBTT devraient être un modèle animal utile pour évaluer l'incidence des stratégies de prévention de cancer du côlon, y compris des interventions diététiques et des médicaments visés.

Les chercheurs ont été financés par l'Institut National du Cancer, l'Institut National sur le Vieillissement, La Fondation Commémorative d'Uehara et la Fondation de Cancérologie Suédoise. Les Auteurs sur le papier sont Kaneda, Feinberg, Iacobuzio-Donahue, Takashi Sakatani et Sten de Boom Witzel de Johns Hopkins ; Marquez le Carter, le Minoru Ko et le Dan Longo de l'Institut National sur le Vieillissement ; Hideyuki Okano d'École de Médecine d'Université de Keio, Tokyo, Japon ; et Ohlsson d'Université d'Upsal.

http://www.sciencemag.org et http://www.jhmi.edu