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A Doença de Alzheimer Adiantada pode ser precipitada por um engarrafamento do neurônio

A Doença de Alzheimer Adiantada pode ser precipitada “por um engarrafamento” dentro dos neurônios que cause o inchamento e impeça o transporte apropriado das proteínas e das estruturas nas pilhas, de acordo com estudos novos por pesquisadores do Howard Hughes Medical Institute.

Em modelos do rato da Doença de Alzheimer e em amostras do cérebro humano dos povos com a doença, os pesquisadores observaram uma divisão característica nos neurônios que parecesse impedir o movimento normal de proteínas críticas aos centros de comunicações das pilhas de nervo. Em um ciclo vicioso, o engarrafamento igualmente poderia aumentar a produção de uma proteína anormal que obstruísse os neurônios, conduzindo a suas falha e morte eventual.

Os pesquisadores disseram que seus resultados poderiam fornecer a informação que pôde ser usada para desenvolver drogas para preservar o sistema de transporte molecular e assim a viabilidade dos neurónios perdidos de outra maneira em Alzheimer. Os resultados igualmente poderiam finalmente conduzir aos marcadores distintivos da Doença de Alzheimer adiantada que poderiam ser usados em testes de diagnóstico adiantados para a desordem, eles disseram.

A equipa de investigação conduzida por Lawrence S.B. Goldstein, um investigador do Howard Hughes Medical Institute no University Of California, San Diego (UCSD), relatou seus resultados na introdução do 25 de fevereiro de 2005 da Ciência do jornal. Goldstein e seus colegas no UCSD colaboraram nos estudos com um pesquisador na Faculdade de Albert Einstein da Medicina.

De acordo com Goldstein, houve uma evidência que a Doença de Alzheimer da tarde-fase envolve uma falha da maquinaria essa proteínas de transportes dentro dos neurônios. Nos estudos com moscas de fruto, Goldstein e outro tinham observado esse overexpression do gene para uma proteína chave que fosse a base da patologia de Alzheimer, chamado a beta proteína do precursor do amyloid (beta-APP), dos defeitos dos disparadores no transporte axonal. Uma versão defeituosa do beta-APP é fendida para formar um formulário aberrante do beta (Um-Beta) peptide do amyloid que compo as chapas que cercam os neurônios dos povos com Doença de Alzheimer.

“Com os resultados das moscas de fruto como nosso guia, nós decidimos olhar modelos do rato da Doença de Alzheimer cedo em sua vida, antes da formação da chapa, para ver se nós poderíamos detectar a evidência adiantada do transporte axonal anormal,” dissemos Goldstein. Os pesquisadores usaram os ratos que tinham sido projectados para ter uma produção anormal de Um-Beta peptide humano que produzisse Alzheimer's-Como chapas e a degeneração neural subseqüente.

As análises dos cientistas dos neurônios naqueles ratos revelaram defeitos claros, disseram Goldstein. “O Que nós vimos bastante cedo na vida daqueles animais - bem antes que algum depósito da chapa - éramos óbvios defeitos axonal,” disse Goldstein. “Nós vimos o grande swellings em seus axónio. E quando nós olhamos aquele o swellings usando a microscopia de elétron e marcadores bioquímicos, olharam apenas como os bloqueios que axonal do transporte nós vimos em moscas de fruto.” Os estudos Detalhados dos neurônios revelaram o que Goldstein denominou “um engarrafamento” de proteínas relativas aos transportes, organelles e saco-como as vesículas que são os carga-portadores para proteínas celulares.

Goldstein e seus colegas igualmente examinaram as secções do cérebro tomadas na autópsia dos seres humanos com fases diferentes da Doença de Alzheimer. Detectaram os mesmos tipos do inchamento naquelas amostras que tinham visto nos ratos. “Este era um pequeno, estudo neuropathological da inicial, mas nós acreditamos que é significativo,” dissemos Goldstein. “Nós encontramos os casos adiantados em um inchamento muito forte, estatìstica significativo nos neurônios.”

Os pesquisadores testaram se poderiam aumentar a patologia que observaram nos ratos e nos seres humanos reduzindo os níveis de uma proteína de transporte chave, kinesin-1, o motor molecular principal da pilha para proteínas de transporte. “Nós fizemos uma redução modesta no nível de uma proteína do motor chamada kinesin-1 nos ratos, e nós obtivemos um aumento considerável na produção da chapa e depósito da chapa,” disse Goldstein. “Isto fá-lo claro lá é alguma conexão mecanicista entre o deficit do transporte e o depósito da chapa.

“Assim, nossa hipótese está aquela na Doença de Alzheimer familiar - ou nas desordens tais como Síndrome de Down onde o beta-APP overexpressed - falha adiantada da causa daqueles defeitos no transporte celular,” disse. “E aquelas falhas estimulam então uma produção mais adicional de Um-Beta peptide, que possa mais envenenar a maquinaria.”

Goldstein teorizou que a Doença de Alzheimer pôde se tornar espontâneamente nos povos sem um defeito genético evidente, como a maquinaria do transporte em seus neurônios divide com idade. “Uma pessoa poderia ter uma predisposição à doença, ou poder-se-ia apenas ser que como o tempo progride, uma pessoa poderia por acaso acumular estes bloqueios mais do que outra,” disse Goldstein. “E aleatòria, alguns povos acumulariam mais do que outros, bastante para cruzar um ponto inicial crítico e para derrubar a escala para a doença.”

Goldstein sublinhou que toda a aplicação destes resultados aos testes de diagnóstico potenciais ou às terapias novas permanece especulativa neste tempo. “Contudo, se os projétis luminosos poderiam ser desenvolvidos que reflectiriam a função do transporte, poderia haver os métodos da imagem lactente que puderam ser úteis para o diagnóstico,” ele disse. “E, se estes resultados continuam a guardarar para seres humanos, a maquinaria do transporte poderia ser um alvo para que as drogas preservem essa maquinaria.”

Os pesquisadores planeiam continuar sua exploração da participação da maquinaria do transporte na patologia de Alzheimer usando células estaminais embrionárias humanas para diferenciar-se nos neurônios na cultura. Seu objetivo é alterar aqueles neurônios genetically introduzindo mutações sabe para fazer com que a Doença de Alzheimer nos povos, teste então para defeitos do transporte, e estuda então se aqueles defeitos produzem a patologia similar àquela considerada em Alzheimer. Uma das perguntas que igualmente farão é se as chapas do amyloid envenenam a maquinaria do transporte. Se as experiências, certamente, confirmam as previsões da hipótese do transporte, a seguir as culturas neuronal poderiam provar o artigo de valor no teste diagnóstico e as aproximações terapêuticas, disseram Goldstein.

Os pesquisadores igualmente estão analisando mais amostras de tecido do cérebro dos seres humanos com Doença de Alzheimer, para confirmar seus resultados dos defeitos adiantados do transporte e de seus efeitos na morte neuronal.

http://www.hhmi.org