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Mutations en gène neuf découvert, syndrome de Sénior-Loken de la cause NPHP5

Les Scientifiques à la Faculté de Médecine d'Université du Michigan ont découvert un gène NPHP5 appelé et ont trouvé les mutations en ce gène qui entraînent à une maladie génétique rare le syndrome appelé de Sénior-Loken. Les Enfants avec ce syndrome développent un type de nephronophthisis appelé cystique de maladie rénale, ainsi qu'une forme des rétinites pigmentaires appelées de cécité.

Dans l'oeil et le rein, les scientifiques d'UM ont constaté que les mutations dans NPHP5 ont produit des défauts dans les cils appelés de structures cellulaires comme des cheveux, qui servent de dispositifs sensoriels dans tout le fuselage. Les Chercheurs sont intéressés par les cils, parce qu'ils peuvent jouer un rôle majeur dans les maladies s'échelonnant du diabète à Alzheimer.

Des Nouvelles de la découverte sont publiées dans la question de Mars 2005 de la Génétique de Nature. Edgar A. Otto, Ph.D., un chercheur de recherches d'UM, est le premier auteur du papier.

« Il semble que les protéines ciliaires défectueuses peuvent mener à la maladie dans des pratiquement tous les systèmes d'organe, » dit Friedhelm Hildebrandt, M.D., Frederick G.L. Huetwell Professeur du l'U-M pour le Remède et la Prévention des Anomalies Congénitales, qui ont dirigé la recherche. « Juste comme les cils défectueux dans des tubules de rein sont à la base de la maladie rénale, cils défectueux dans la partie sensible à la lumière des rétinites pigmentaires de cause d'oeil. »

Pendant les 15 dernières années, Hildebrandt et ses collaborateurs avaient étudié le nephronophthisis (NPHP), une maladie que cela mène à l'insuffisance rénale dans les mineurs, des enfants et des jeunes adultes. Bien Que rare, NPHP est l'origine génétique la plus commune de l'insuffisance rénale pendant les deux premières décennies de la durée de vie. Autre que la dialyse ou une greffe de rein, il n'y a aucune demande de règlement et aucun remède pour NPHP.

Dans la première recherche, Hildebrandt et collègues ont découvert trois gènes, NPHP1, NPHP2, et NPHP3, formes mutées dont soyez responsable de trois types de nephronophthisis. En 2002, ils ont découvert un quatrième gène, NPHP4, simultanément avec une autre équipe de recherche en France.

Le gène récemment découvert, NPHP5, représente un petit pourcentage des cas de nephronophthisis, mais il joue un rôle central dans les rétinites pigmentaires, un type de cécité qui parfois est de pair assortie à NPHP. Tandis Que seulement environ 10 pour cent de patients présentant les formes mutées des quatre gènes précédemment découverts l'uns des de NPHP ont la maladie oculaire relative, tous les patients de NPHP qui font développer des mutations dans NPHP5 des rétinites pigmentaires par l'âge trois.

ce qui est particulièrement intéressant, selon Hildebrandt, est que les mécanismes moléculaires assimilés semblent entraîner la cécité et l'insuffisance rénale. Les chercheurs d'UM ont su de leurs anciens travaux que les protéines produites par des gènes de NPHP sont exprimées en cils primaires des reins - projections comme des cheveux s'étendant de la surface des cellules rayant les tubules de rein.

« Une Fois courbés par l'écoulement de l'urine, les cils primaires envoient les signes qui influencent les fonctions cellulaires principales, » Hildebrandt dit. Les « Mutations en gènes de NPHP empêchent des cils de fonctionner correctement, endommageant que cela mène à la maladie rénale. »

Ces senseurs importants ne sont pas logés aux reins, cependant. « Les cils Sensoriels sont des dispositifs universels qui peuvent sentir les stimulus très divergents - tels que le mouvement dans le rein, des photons dans les photorécepteurs dans l'oeil, des hormones, ou l'odeur dans l'épithélium olfactif, » Hildebrandt dit. « Chaque Fois Que la Nature a besoin d'un dispositif pour sentir un signe de l'extérieur de la cellule, elle semble utiliser un cil.

« M. Otto a constaté que le produit de gène du gène NPHP5, que nous appelons nephrocystin-5, agit l'un sur l'autre directement avec de la calmoduline, qui est connue pour être une protéine importante de signalisation dans les photorécepteurs, » Hildebrandt ajoute. « Nos collaborateurs au Centre d'Oeil de Kellogg d'U-M ont constaté que nephrocystin-5 fait partie d'un composé de protéine avec une autre protéine RGPR appelé. Si subi une mutation, le gène pour RGPR est une cause fréquente des rétinites pigmentaires.

« Ce Qui était également très saisissant était que nephrocystin-5, avec la calmoduline et le RGPR, est exprimé en cils des cellules épithéliales de rein, et également dans les cils connectants des photorécepteurs, » Hildebrandt explique. « En d'autres termes, déserte dans la relation étroite de cils ensemble les phénotypes de la maladie du rein et des yeux. »

Le Travail à côté d'autres chercheurs suggère les connexions supplémentaires. « Dans un Syndrome appelé de Bardet-Biedl de la maladie, patients ayez une combinaison de nephronophthisis avec des rétinites pigmentaires, mais également des diabetes mellitus, obésité, infertilité et arriération mentale, » dit Hildebrandt. Les « Scientifiques étudiant cette maladie ont prouvé que tous les gènes concernés sont exprimés en cils. »

Il y a même de preuve que des neurones ciliés défectueux peuvent être concernés dans la Maladie d'Alzheimer, selon Hildebrandt. Les « Cils ont un échafaudage de tubulin, où les protéines de moteur déménagent en haut et en bas, transportant la cargaison. Il semble que les protéines concernées dans le nephronophthisis sont cargaison. De Même, certaines des protéines concernées dans Alzheimer semblent également être cargaison sur des cils. »

http://www.med.umich.edu