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Mutazioni in gene recentemente scoperto, sindrome Senior-Loken di causa NPHP5

Gli Scienziati alla Facoltà di Medicina dell'Università del Michigan hanno scoperto un gene chiamato NPHP5 ed hanno trovato le mutazioni in questo gene che causano una malattia genetica rara chiamata sindrome di Senior-Loken. I Bambini con questa sindrome sviluppano un tipo di malattia renale cistica chiamato nephronophthisis come pure un modulo di cecità ha chiamato le retinite pigmentose.

Sia nell'occhio che nel rene, gli scienziati di U-M hanno trovato che le mutazioni nei difetti prodotti NPHP5 in strutture cellulari del tipo di capelli hanno chiamato le ciglia, che serviscono da unità sensoriali in tutto l'organismo. I Ricercatori sono interessati in ciglia, perché possono svolgere un ruolo importante nelle malattie che variano dal diabete a Alzheimer.

Le Notizie della scoperta sono pubblicate nell'emissione Del marzo 2005 della Genetica della Natura. Edgar A. Otto, Ph.D., un ricercatore della ricerca di U-M, è primo autore del documento.

“Sembra che le proteine ciliari difettose possano piombo alla malattia in virtualmente tutti i sistemi dell'organo,„ dice Friedhelm Hildebrandt, M.D., il Professor del Frederick G.L. Huetwell del U-M. per la Maturazione e la Prevenzione dei Difetti di Nascita, che hanno diretto la ricerca. “Appena come le ciglia difettose in tubuli del rene sono alla base della malattia renale, ciglia difettose nella parte sensibile alla luce delle retinite pigmentose di causa dell'occhio.„

Per i 15 anni scorsi, Hildebrandt ed i suoi collaboratori stanno studiando il nephronophthisis (NPHP), una malattia che quella piombo ad insufficienza renale in infanti, i bambini ed i giovani adulti. Sebbene raro, NPHP sia la causa genetica più comune di insufficienza renale nelle prime due decadi di vita. All'infuori di dialisi o di un trapianto del rene, non c'è il trattamento e nessuna maturazione per NPHP.

Nella ricerca più iniziale, Hildebrandt ed i colleghe hanno scoperto tre geni, NPHP1, NPHP2 e NPHP3, i moduli mutati di cui sono responsabili di tre tipi di nephronophthisis. Nel 2002, hanno scoperto un quarto gene, NPHP4, simultaneamente con un altro gruppo di ricerca in Francia.

Il gene recentemente scoperto, NPHP5, rappresenta una piccola percentuale dei casi di nephronophthisis, ma svolge un ruolo centrale in retinite pigmentose, un tipo di cecità che a volte va di pari passo con NPHP. Mentre soltanto circa 10 per cento dei pazienti con i moduli mutati di c'è ne dei quattro geni precedentemente scoperti di NPHP hanno la malattia dell'occhio relativa, tutti i pazienti di NPHP che fanno sviluppare le mutazioni in NPHP5 le retinite pigmentose dall'età tre.

che cosa è particolarmente interessante, secondo Hildebrandt, è che i simili meccanismi molecolari sembrano causare sia la cecità che l'insufficienza renale. I ricercatori di U-M hanno saputo dal loro lavoro precedente che le proteine prodotte dai geni di NPHP sono espresse nelle ciglia primarie dei reni - proiezioni del tipo di capelli che si estendono dalla superficie delle celle che allineano i tubuli del rene.

“Una Volta piegate tramite il flusso di urina, le ciglia primarie inviano i segnali che influenzano le funzioni cellulari chiave,„ Hildebrandt dice. “Le Mutazioni nei geni di NPHP impediscono le ciglia il funzionamento correttamente, causando il danno che quella piombo alla malattia renale.„

Questi sensori importanti non sono limitati ai reni, tuttavia. “Le ciglia Sensoriali sono unità universali che possono percepire gli stimoli molto divergenti - quale moto nel rene, in fotoni nei fotoricettori nell'occhio, in ormoni, o in profumo nell'epitelio olfattivo,„ Hildebrandt dice. “Ogni Volta Che la Natura ha bisogno di un'unità di percepire un segnale dall'esterno della cella, sembra usare un ciglio.

“Il Dott. Otto ha trovato che il prodotto del gene del gene NPHP5, che chiamiamo nephrocystin-5, direttamente interagisce con calmodulina, che è conosciuta per essere una proteina importante di segnalazione in fotoricettori,„ Hildebrandt aggiunge. “I Nostri collaboratori al Centro del Kellogg Eye di U-M. hanno trovato che nephrocystin-5 fa parte di un complesso della proteina insieme ad un'altra proteina chiamata RGPR. Se mutato, il gene per RGPR è una frequente causa delle retinite pigmentose.

“Che Cosa era egualmente molto notevole era che nephrocystin-5, insieme a calmodulina e a RGPR, è espresso nelle ciglia delle celle epiteliali del rene ed anche nelle ciglia connettenti dei fotoricettori,„ Hildebrandt spiega. “Cioè diserta nel legame delle ciglia insieme i fenotipi di malattia del rene e degli occhi.„

Il Lavoro da altri ricercatori suggerisce le connessioni supplementari. “In una malattia ha chiamato la Sindrome di Bardet-Biedl, i pazienti hanno una combinazione di nephronophthisis con le retinite pigmentose, ma anche diabete mellito, obesità, sterilità e ritardo mentale,„ dice Hildebrandt. “Gli Scienziati che studiano questa malattia hanno indicato che i geni in questione sono tutti espressi in ciglia.„

C'è anche prova che i neuroni ciliati difettosi possono partecipare al Morbo di Alzheimer, secondo Hildebrandt. “Le Ciglia hanno un'impalcatura di tubulina, in cui le proteine del motore alzano ed abbassano, portante il carico. Sembra che le proteine in questione in nephronophthisis siano carico. Similmente, alcune delle proteine in questione in Alzheimer egualmente sembrano essere carico sulle ciglia.„

http://www.med.umich.edu