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Mutações no gene recentemente descoberto, síndrome Superior-Loken da causa NPHP5

Os Cientistas na Faculdade de Medicina da Universidade Do Michigan descobriram um gene chamado NPHP5 e encontraram as mutações neste gene que causam uma doença genética rara chamada síndrome de Superior-Loken. As Crianças com esta síndrome desenvolvem um tipo de doença renal cística chamado nephronophthisis, assim como um formulário da cegueira chamou o pigmentosa da retinite.

No olho e no rim, os cientistas do U-M encontraram que as mutações em defeitos produzidos NPHP5 dentro cabelo-como estruturas celulares chamaram as pestanas, que servem como dispositivos sensoriais durante todo o corpo. Os Pesquisadores estão interessados nas pestanas, porque podem jogar um papel importante nas doenças que variam do diabetes a Alzheimer.

A Notícia da descoberta é publicada na introdução De março de 2005 da Genética da Natureza. Edgar A. Otto, Ph.D., um investigador da pesquisa do U-M, é primeiro autor do papel.

“Parece que as proteínas ciliary defeituosas podem conduzir à doença em virtualmente todos os sistemas do órgão,” diz Friedhelm Hildebrandt, M.D., Frederick G.L. Huetwell Professor do U-M para a Cura e a Prevenção dos Defeitos Congénitos, que dirigiram a pesquisa. “Apenas como as pestanas defeituosas em tubules do rim são a base da doença renal, pestanas defeituosas na parcela sensível à luz do pigmentosa da retinite da causa do olho.”

Por os 15 anos passados, Hildebrandt e seus colaboradores têm estudado o nephronophthisis (NPHP), uma doença que aquela conduzisse à insuficiência renal nos infantes, crianças e adultos novos. Embora raro, NPHP é a causa genética a mais comum da insuficiência renal nas primeiras duas décadas da vida. A não ser a diálise ou uma transplantação do rim, não há nenhum tratamento e nenhuma cura para NPHP.

Em uma pesquisa mais adiantada, Hildebrandt e os colegas de trabalho descobriram três genes, NPHP1, NPHP2, e NPHP3, formulários transformados de que seja responsável para três tipos de nephronophthisis. Em 2002, descobriram um quarto gene, NPHP4, simultaneamente com uma outra equipa de investigação em França.

O gene recentemente descoberto, NPHP5, esclarece uma porcentagem pequena de casos do nephronophthisis, mas joga um papel fundamental no pigmentosa da retinite, um tipo de cegueira que vai às vezes em conjunto com NPHP. Quando somente aproximadamente 10 por cento dos pacientes com formulários transformados de alguns dos quatro genes previamente descobertos de NPHP tiverem a doença de olho relacionada, todos os pacientes de NPHP que mandam mutações em NPHP5 desenvolver o pigmentosa da retinite pela idade três.

o que é especialmente interessante, de acordo com Hildebrandt, é que os mecanismos moleculars similares parecem causar a cegueira e a insuficiência renal. Os pesquisadores do U-M souberam de seus trabalhos anteriores que as proteínas produzidas por genes de NPHP estão expressadas nas pestanas preliminares dos rins - cabelo-como as projecções que estendem da superfície das pilhas que alinham os tubules do rim.

“Quando dobradas pelo fluxo da urina, as pestanas preliminares enviam os sinais que influenciam as funções celulares chaves,” Hildebrandt diz. As “Mutações em genes de NPHP impedem que as pestanas funcionem correctamente, causando dano que aquela conduz à doença renal.”

Estes sensores importantes não são limitados aos rins, contudo. “As pestanas Sensoriais são os dispositivos universais que podem detectar estímulos muito divergentes - tais como o movimento no rim, em fotão nos fotorreceptores no olho, em hormonas, ou em perfume no epitélio olfactivo,” Hildebrandt diz. “Sempre Que a Natureza precisa um dispositivo de detectar um sinal fora da pilha, parece usar uma pestana.

O “Dr. Otto encontrou que o produto do gene do gene NPHP5, que nós chamamos nephrocystin-5, interage directamente com o calmodulin, que é sabido para ser uma proteína importante da sinalização nos fotorreceptores,” Hildebrandt adiciona. “Nossos colaboradores no Centro do Olho do Kellogg de U-M encontraram que nephrocystin-5 é parte de um complexo da proteína junto com uma outra proteína chamada RGPR. Se transformado, o gene para RGPR é uma causa freqüente do pigmentosa da retinite.

“O Que era igualmente muito impressionante era que nephrocystin-5, junto com o calmodulin e o RGPR, está expressado nas pestanas de pilhas epiteliais do rim, e igualmente nas pestanas de conexão dos fotorreceptores,” Hildebrandt explica. “Ou seja defects no laço das pestanas junto os fenótipos da doença do rim e dos olhos.”

O Trabalho por outros pesquisadores sugere conexões adicionais. “Em uma doença chamou a Síndrome de Bardet-Biedl, os pacientes têm uma combinação de nephronophthisis com o pigmentosa da retinite, mas igualmente diabetes mellitus, obesidade, infertilidade e atraso mental,” diz Hildebrandt. Os “Cientistas que estudam esta doença mostraram que todos os genes envolvidos são expressados nas pestanas.”

Há mesmo uma evidência que os neurônios ciliated defeituosos podem ser envolvidos na Doença de Alzheimer, de acordo com Hildebrandt. As “Pestanas têm um andaime do tubulin, onde as proteínas do motor se movem para cima e para baixo, levando a carga. Parece que as proteínas envolvidas no nephronophthisis são carga. Similarmente, algumas das proteínas envolvidas em Alzheimer igualmente parecem ser carga em pestanas.”

http://www.med.umich.edu